Diabete di tipo 2: un nuovo triplice agonista sperimentale del GLP-1, del GIP e del recettore del glucagone ha mostrato una potente azione sulla perdita di peso
Nelle persone con diabete di tipo 2 un nuovo triplice agonista sperimentale del GLP-1, del GIP e del recettore del glucagone ha mostrato una potente azione sulla perdita di peso, come evidenziato dai dati di uno studio di fase I presentato al congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2022.
Nel giro di pochi anni sono prima stati sviluppati gli agonisti del GLP-1, a cui di recente è seguito tirzepatide che ha aggiunto l’ulteriore agonismo sul recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e ora una nuova molecola sperimentale, LY3437943, è in grado di combinare le due azioni precedenti con un l’aggiunta di un terzo agonismo sul recettore del glucagone.
LY3437943 ha mostrato una ragionevole sicurezza e tollerabilità e un apparente aumento incrementale della perdita di peso rispetto agli agenti già approvati a base di incretina in uno studio di fase I di titolazione della dose della durata di 12 settimane, che ha coinvolto 52 pazienti con diabete di tipo 2.
I partecipanti che durante le ultime 4 settimane hanno ricevuto la dose più alta testata, 12 mg iniettati una volta alla settimana, hanno mostrato una perdita di peso media di 8,65 kg, mentre gli 11 pazienti trattati con la dose settimanale di 6 mg hanno avuto una perdita di peso media di 7,52 kg in 12 settimane, ha riferito al congresso Zvonko Milicevic, un ricercatore di Eli Lilly che sta sviluppando il potenziale farmaco.
Ulteriori 15 soggetti hanno ricevuto placebo e 5 un agonista del recettore GLP-1 a titolo di confronto. Tutti i 72 pazienti arruolati erano già in trattamento con metformina all’ingresso nello studio e hanno mantenuto la terapia per tutta la sua durata.
Una perdita di peso definita impressionante
Il nuovo agente ha mostrato una maggiore efficacia nella riduzione del peso rispetto ai farmaci attualmente approvati, ha affermato il relatore.
«I dati, in particolare quelli sul calo ponderale, sono stati davvero impressionanti» ha commentato il presidente della sessione Martin Haluzik, endocrinologo presso la Charles University di Praga. «La nuova molecola sembra più efficace di tirzepatide, il miglior farmaco che abbiamo oggi a disposizione».
Anche se la comparazione tra studi non è affidabile, per mettere in prospettiva la perdita di peso osservata con LY3437943, a titolo di confronto la riduzione in 12 settimane osservata con la dose più alta di tirzepatide testata (15 mg/settimana) nello studio SURPASS-2 su 1.879 i pazienti randomizzati con diabete di tipo 2 era in media di circa 5 kg, mentre con l’SGLT2 inibitore semaglutide 1 mg a settimana testato nello stesso studio ha prodotto una perdita di peso media di circa 4 kg.
Altri risultati di efficacia degni di nota per LY3437943 dopo 12 settimane di trattamento includevano una riduzione media dei livelli di emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al basale dell’1,90%, ottenuta nel gruppo trattato con 6 mg a settimana come dose massima per 8 settimane, dopo un periodo di 4 settimane con una dose più bassa, una riduzione della pressione arteriosa sistolica di 7,99 mm Hg alla dose massima settimanale di 6 mg e di 12,06 mm Hg alla dose massima settimanale di 12 mg, oltre a una riduzione di circa il 40% rispetto al basale sia per i trigliceridi che per il colesterolo VLDL, ha riferito Milicevic.
Gli effetti avversi erano simili a quelli delle incretine già approvate. Lo studio, che si è svolto in quattro siti statunitensi, aveva come obiettivo primario la valutazione della sicurezza, che si è dimostrata accettabile e coerente con quella dei GLP-1 agonisti e tirzepatide. Anche LY3437943 ha causato principalmente lievi effetti avversi gastrointestinali come nausea e diarrea. Dei 52 pazienti trattati con il nuovo triplo agonista, 4 hanno interrotto il trattamento a causa di un effetto avverso emergente dal trattamento, incluso 1 paziente nel sottogruppo sottoposto alla dose massima.
L’unico effetto avverso preoccupante osservato è stato l’aumento medio della frequenza cardiaca di 10,26 battiti/min rispetto al basale nel sottogruppo che ha ricevuto la dose massima, circa il doppio di quello rilevato con tirzepatide e semaglutide in SURPASS-2. L’aumento medio è stato di circa la metà, 5,30 battiti/min rispetto al basale, nel sottogruppo che non ha superato la dose da 6 mg.
Sono in corso due studi di fase II con LY3437943 che dovrebbero concludersi entro la fine del 2022. Includono un trial su circa 300 persone con diabete di tipo 2 in corso in 43 siti statunitensi e un secondo studio su circa 500 persone con sovrappeso o obesità in corso in 28 siti negli Stati Uniti.
Referenze
Presented at: European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting; Sept. 19-23, 2022; Stockholm (hybrid meeting).