Per il trattamento delle ulcere del piede diabetico, il gel a base di esmololo cloridrato, è una nuova opzione terapeutica topica sicura ed efficace
Per il trattamento delle ulcere del piede diabetico, il gel a base di esmololo cloridrato, ampiamente disponibile come generico e poco costoso, sembra rappresentare una nuova opzione terapeutica topica sicura ed efficace, secondo i risultati di una nuova sperimentazione sul farmaco presentati al congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2022.
Da rilevare che la percentuale di partecipanti che ha raggiunto la chiusura dell’ulcera target dopo 12 settimane di applicazione del gel in aggiunta allo standard of care era di circa il 60%, rispetto a poco più del 40% nei pazienti che hanno ricevuto il solo trattamento standard.
«Esmololo può essere somministrato localmente come gel al 14% ed è una nuova opzione di trattamento nell’ulcera del piede diabetico» ha affermato durante una relazione al congresso Ashu Rastogi, professore di endocrinologia presso il Postgraduate Institute of Medical Education and Research di Chandigarh, in India.
Esmololo, un beta-bloccante adrenergico a breve durata d’azione, è attualmente approvato dalla Fda solo per indicazioni cardiache, come l’uso a breve termine per il controllo della tachicardia sopraventricolare. È stato tuttavia riproposto in una formulazione topica in gel per il trattamento delle ulcere del piede diabetico di difficile guarigione (principalmente neuropatiche di grado 1).
«Questo è uno studio straordinario. Faccio parte di un gruppo di lavoro che si occupa dell’aggiornamento di una linea guida per l’International Working Group of the Diabetic Foot che valuta tutti gli studi sulla guarigione delle ferite, in particolare gli interventi farmacologici» ha osservato entusiasta Ketan Dhatariya, consulente del NHS per diabete, endocrinologia e medicina generale e professore onorario senior presso gli ospedali della Norfolk e della Norwich University, nel Regno Unito. «Questi risultati vanno ben oltre qualsiasi cosa mostrata fino a oggi in termini di intervento medico. Bisognerebbe congratularsi con gli autori, è davvero sbalorditivo».
«In questo momento ci sono pochi interventi farmacologici che hanno mostrato dei benefici» ha aggiunto. «Una volta sottoposto a revisione e pubblicato correttamente, sarà uno studio potenzialmente rivoluzionario perché riguarda un farmaco generico ed economico».
Uno studio condotto in India in 27 siti
I precedenti dati di fase I/II avevano mostrato che il 60% delle ulcere si era completamente chiuso con esmololo (14% gel) rispetto al 39% con lo standard di cura. Sulla base di questi risultati incoraggianti è stato condotto in India uno studio randomizzato di fase III, in doppio cieco e controllato con placebo.
Circa il 70% dei partecipanti erano uomini, avevano un’età media di 56 anni, un indice di massa corporea (BMI) di 25-26 kg/m2 e livelli medi di emoglobina glicata (HbA1c) dell’8,4%-8,7%. L’area media dell’ulcera era di circa 460-500 mm2, due terzi delle ulcere erano plantari e la durata media dell’ulcera era di 40-50 settimane.
La fase di trattamento è durata 12 settimane, su pazienti randomizzati in tre gruppi: esmololo (14% gel) insieme allo standard di cura somministrati due volte al giorno, solo standard di cura o gel veicolo insieme allo standard di cura somministrati due volte al giorno. La terapia standard prevedeva la pulizia della ferita, lo sbrigliamento, il mantenimento dell’ambiente umido della ferita, bende fresche due volte al giorno e rimozione delle calzature secondo necessità, ed è stato fornito a tutti i partecipanti indipendentemente dal gruppo di studio.
Il periodo di trattamento di 12 settimane è stato seguito da ulteriori 12 settimane di osservazione, per un totale di 24. L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di partecipanti che raggiungeva la chiusura dell’ulcera target (riepitelizzazione al 100% senza necessità di drenaggio o medicazione) entro la fase di trattamento. Gli endpoint secondari includevano il tempo per la chiusura dell’ulcera durante la fase di trattamento e la percentuale di partecipanti che raggiungeva questo obiettivo entro 24 settimane (fine dello studio).
Le sottoanalisi sono state condotte in base alla posizione dell’ulcera, alle sue dimensioni e all’età dei pazienti, nonché alla velocità di filtrazione glomerulare stimata <90 ml/min e all’indice caviglia-braccio (che misura la vascolarizzazione globale di un arto) compreso tra 0.70 e 0,90.
Risultati decisamente migliori con l’aggiunta di esmololo topico
Ha ottenuto una chiusura completa dell’ulcera il 50% in più di pazienti trattati con esmololo. La percentuale di partecipanti con chiusura completa dopo 12 settimane era del 60,3% nel gruppo esmololo rispetto al 41,7% con il solo standard di cura, con una differenza del 18,6% (odds ratio, OR, 2,13, P=0,0276). Nei dati a 24 settimane la percentuale di partecipanti con chiusura completa dell’ulcera era rispettivamente del 77,2% contro il 55,6%, con una differenza del 21,6% (OR 2,71, P=0,013).
Il tempo alla chiusura dell’ulcera (un endpoint secondario) era simile tra i gruppi (74,3 vs 72,5 giorni). L’impatto della localizzazione dell’ulcera sulla chiusura completa ha mostrato che una percentuale maggiore di pazienti ha ottenuto una chiusura completa con esmololo rispetto al solo trattamento standard. Ad esempio, nelle ulcere plantari esmololo ha portato alla chiusura completa nel 58,7% dei soggetti contro il 43,1%, mentre per le ulcere non plantari la chiusura completa è stata osservata nel 63,6% dei casi contro il 38,1%.
Nelle ferite inferiori a 5 cm2, la percentuale di chiusure complete era del 66,0% con esmololo contro il 50,0% con il solo standard di cura, mentre nelle ferite superiori a 5 cm2 le proporzioni erano del 47,6% contro il 26,9%. Le sottoanalisi hanno anche mostrato che esmololo era sostanzialmente migliore nei pazienti con BMI >25, durata dell’ulcera oltre 12 settimane e HbA1c > 8%.
Infine un’ulteriore sottoanalisi stratificata per situazioni “reali” ha favorito esmololo, mostrando una differenza del 50,9% nella percentuale di pazienti con guarigione dell’ulcera del piede diabetico in presenza di una storia di ipertensione e una differenza del 31,8% a favore di esmololo nei soggetti con elettrocardiogramma anormale.
Nel complesso le percentuali di partecipanti che hanno avuto un evento avverso sono state del 13,2%, 18,4% e 37,5% rispettivamente nei gruppi esmololo più standard di cura, solo standard di cura e veicolo più standard di cura, e la stragrande maggioranza non era correlata al farmaco in studio. Non si sono verificati eventi avversi gravi nel gruppo esmololo.
Il meccanismo d’azione proposto per il farmaco comprende una sequenza di riduzione dell’infiammazione (tramite vasodilatazione, migrazione dei fibroblasti e riduzione delle citochine), proliferazione per il beta-blocco (migliore migrazione ed epitelizzazione dei cheratinociti) e rimodellamento (aumento del turnover del collagene).
Referenze
Presented at: European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting; Sept. 19-23, 2022; Stockholm (hybrid meeting).