Febbre mediterranea familiare: i risultati di un trial clinico randomizzato hanno dimostrato la capacità di tocilizumab di normalizzare i livelli sierici di amiloide A
I risultati di un trial clinico randomizzato e controllato di fase 2, pubblicato su Journal of Clinical Medicine, hanno dimostrato la capacità di tocilizumab di normalizzare i livelli sierici di amiloide A (SAA) e di ridurre l’attività di malattia in pazienti affetti da febbre mediterranea familiare (FMF) rispetto a placebo.
Lo studio pilota, che necessita di conferme da trial di dimensioni maggiori, è il primo trial clinico randomizzati e controllato vs. placebo ad aver valutato tocilizumab in pazienti con FMF e risposta insoddisfacente o intolleranza alla colchicina (crFMF).
Razionale e disegno dello studio
La febbre mediterranea familiare (FMF) è una condizione monogenica autoinfiammatoria caratterizzata da attacchi infiammatori acuti che tendono ad auto-limitarsi e che coinvolgono il peritoneo, la sinovia, la pleura e il pericardio, spesso accompagnandosi a febbre.
La complicanza più severa di FMF è data dall’amiloidosi di tipo A. Sindrome nefrotica e insufficienza renale allo stadio finale tendono a manifestarsi entro 5-10 anni in pazienti con amiloidosi associata a FMF non trattati.
L’obiettivo del trattamento della FMF consiste nel prevenirne gli attacchi e minimizzare l’infiammazione subclinica tra un attacco e l’altro.
Nello specifico il trattamento principale per l’amiloidosi e gli attacchi di FMF è rappresentato dalla colchicina, tenendo presente che la resistenza a questo farmaco nei pazienti con FMF si attesta intorno al 5-15%. I pazienti che fanno ricorso alla dose massima di trattamento con colchicina (3 mg/die) per almeno 6 mesi sono considerati resistenti/non responder alla colchicina se affetti da uno o più attacchi mensili di FMF (crFMF).
Un elemento chiave della fisiopatologia della FMF è rappresentato dalla produzione inappropriata di citochine proinfiammatorie, come le interleuchine (IL)-1 e 6, dovuta a mutazioni del gene della Febbre Mediterranea (MEFV) situato sul cromosoma 16.
“Gli antagonisti dell’IL-1 (anakinra, canakinumab e rilonacept) si sono dimostrati efficaci in questi pazienti e sono approvati per la FMF in Europa e negli Stati Uniti (rilonacept solo negli USA) – ricordano gli autori dello studio -. Finora, questi antagonisti hanno potuto dimostrare un trattamento efficace degli attacchi di FMF e un miglioramento della funzione renale nei pazienti con amiloidosi, ma non vi sono ancora prove di una riduzione dell’incidenza dell’amiloidosi. Pertanto, sono ancora necessarie altre strategie di trattamento”.
Il tocilizumab (TCZ) è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’IL-6 ed è approvato per il trattamento dell’artrite reumatoide, della (poli)artrite sistemica idiopatica giovanile, dell’arterite a cellule giganti e della sindrome da rilascio di citochine, e presenta un profilo di sicurezza favorevole. Diversi casi e serie hanno rivelato risultati promettenti nel trattamento di attacchi di crFMF e amiloidosi con TCZ.
Pertanto, l’obiettivo che si sono posti gli autori è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza della TCZ nei pazienti affetti da crFMF.
Lo studio, randomizzato e controllato, multicentrico, condotto in 5 centri dislocati in Germania, ha randomizzato 31 pazienti a trattamento con TCZ 8 mg/kg o con infusione di placebo. Questi sono stati sottoposti anche a prelievo ematico sia all’inizio del trial che alle settimane 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 e 32.
Le misure di outcome includevano i livelli di CRP (>0,5mg/dL), la VES (>20 mm/h), i livelli sierici di amilodosi A (SAA >10 mg/dL) e il punteggio della valutazione globale dell’attività di malattia del medico a 5 punti (PGA >2).
Risultati principali
Su 31 pazienti inizialmente reclutati, 25, con un’età media di 31 anni, sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con TCZ o al gruppo placebo. Dopo 16 settimane, 2 pazienti del gruppo di trattamento contro nessuno del gruppo placebo hanno dimostrato una risposta adeguata a tocilizumab (P =0,089).
I ricercatori non hanno rilevato l’esistenza di differenze nei punteggi PGA tra i due gruppi. Analizzando i cambiamenti nei marcatori di malattia della FMF, i livelli di CRP e SAA si sono normalizzati più frequentemente in risposta a tocilizumab rispetto al placebo (p <0,011 e p <0,015, rispettivamente). Di conseguenza, TCZ si è dimostrato in grado di poter raggiungere un importante obiettivo di trattamento efficace della FMF, prevenendo l’insufficienza d’organo e la mortalità secondaria all’amiloidosi.
Complessivamente, i pazienti del gruppo TCZ, rispetto al placebo, hanno manifestato un maggior numero di effetti collaterali; tuttavia, gli eventi avversi gravi si sono verificati più frequentemente nel gruppo placebo, tra cui tassi più elevati di infezioni e aumento delle manifestazioni della FMF.
Nessuno dei pazienti ha sviluppato infezioni opportunistiche o è andato incontro ad evento letale. L’evento avverso più grave osservato nel gruppo TCZ è stato l’ileite, mentre un paziente è andato incontro ad un innalzamento dei livelli degli enzimi epatici, un effetto collaterale noto del farmaco in questione.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso, tra i limiti dello studio, il numero ridotto di pazienti reclutati, il tasso elevato di abbandono, la scarsa aderenza al protocollo e il mancato utilizzo di biomarcatori di laboratorio più precisi.
I ricercatori hanno sottolineato come l’elevato tasso di abbandono e la minore percentuale di pazienti con una buona risposta a TCZ abbiano ridotto l’impatto evidence-based dei risultati dello studio.
Ciò detto, i risultati di questo studio pilota sono incoraggianti: “Dato che la prevenzione dell’amiloidosi rappresenta un obiettivo principale del trattamento della FMF – concludono i ricercatori – la normalizzazione dei livelli di SAA nei pazienti trattati con TCZ è essenziale”.
Di qui la necessità di confermare al più presto questi risultati in trial clinici di dimensioni numeriche e potenza statistica più robusta.
Bibliografia
Henes JC et al. Tocilizumab for the treatment of Familial Mediterranean Fever – a randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study. J Clin Med. 2022;11(18):5360. doi:10.3390/jcm11185360
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