Ricercatori dell’Università della California (UCSF) hanno identificato un nuovo set di molecole non oppioidi in grado di alleviare il dolore senza indurre sedazione
I ricercatori dell’Università della California (UCSF), finanziati da una sovvenzione della Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA), hanno identificato un nuovo set di molecole non oppioidi in grado di alleviare il dolore senza indurre sedazione, secondo uno studio pubblicato sulla rivista Science. La speranza è che possano essere usate insieme agli oppioidi per ridurne la dose necessaria per trattare il dolore.
L’eccessiva prescrizione di farmaci antidolorifici oppioidi che creano dipendenza ha causato molti problemi a causa dell’abuso diffuso. Sono tuttavia efficaci nei pazienti con cancro o che si stanno riprendendo da un intervento chirurgico, creando la necessità di una valida alternativa o di un trattamento aggiuntivo per ridurre la dipendenza dagli oppioidi per alleviare il dolore.
«Sarebbe un sogno riuscire a creare un farmaco che funzioni in combinazione con una dose molto più bassa di oppiacei» ha affermato Allan Basbaum, coautore dello studio e presidente di anatomia dell’UCSF. «A parte la loro ben nota utilità nel dolore da chirurgia o cancro, la maggior parte dei 50 milioni di americani con dolore cronico soffre di altre condizioni, come lesioni alla schiena, dolori articolari e malattie infiammatorie, che spesso non sono aiutate dalle terapie farmacologiche. Nuovi analgesici potrebbero cambiare completamente le prospettive per questi pazienti».
Nuovi potenziali antidolorifici senza effetti sedativi
Le molecole identificate sono agonisti del recettore adrenergico α2A che, una volta attivato, ha effetti antidolorifici. È lo stesso preso su cui agiscono farmaci come dexmedetomidina e clonidina, due potenti sedativi che vengono comunemente somministrati ai pazienti ospedalieri che devono sottoporsi a interventi chirurgici o alla ventilazione meccanica. I nuovi candidati, a differenza di questi due farmaci, non hanno tuttavia effetti sedativi.
«Abbiamo dimostrato che è possibile separare gli effetti analgesici e sedativi correlati a questo recettore» ha spiegato Brian Shoichet, un altro coautore dello studio e professore presso la School of Pharmacy. «Questo lo rende un obiettivo molto promettente per lo sviluppo di farmaci».
Il recettore α2A è localizzato principalmente nel sistema nervoso centrale, che comprende il cervello e il midollo spinale. In alcune aree cerebrali è coinvolto nell’alleviare il dolore, mentre in altre la sua attivazione produce effetti ipnotici e sedativi. I ricercatori stavano cercando un modo per stimolare i percorsi di sollievo dal dolore senza agire su quelli sedativi.
Sei molecole su 300 milioni
Hanno pertanto analizzato un database di 300 milioni di molecole per identificare quelle che avevano le dimensioni giuste per interagire con il recettore α2A e che non erano chimicamente correlate a nessun farmaco esistente. Sulle migliaia di molecole selezionate inizialmente hanno utilizzato una metodica chiamata docking computazionale per individuare la potenziali migliori soluzioni.
In questo modo hanno ristretto la selezione a 48 candidati, che hanno poi testato su cellule umane e di topo, scoprendone sei che avevano maggiori probabilità di attivare il recettore. Queste sono state testate in tre diversi tipi di modelli murini per il dolore cronico e acuto. Tutte erano in grado di alleviare il dolore senza produrre gli effetti sedativi osservati con altri farmaci appartenenti alla loro stessa classe, anche a dosi molto più elevate di quelle necessarie per avere effetti antalgici. Due molecole in particolare, denominate per ora ‘9087 e PS75, si erano dimostrate antidolorifici particolarmente efficaci senza sedazione.
Inoltre i ricercatori non hanno rilevato nei topi i segni del comportamento di ricerca della ricompensa, a suggerire che i candidati non creavano dipendenza. Non sono però stati in grado di stabilire se l’assunzione a lungo termine avrebbe portato a effetti collaterali. Dato che molti pazienti con dolore cronico necessitano di una terapia per periodi prolungati, questo sarà un aspetto fondamentale da studiare in futuro. Il passaggio dalla scoperta agli studi clinici richiederà probabilmente diversi anni, hanno fatto presente gli autori.
Se queste scoperte si traducessero in nuovi farmaci approvati, rappresenterebbero una nuova opzione molto gradita sia per i pazienti che per i prescrittori, entrambi colpiti dall’epidemia di abuso di oppiacei. Le linee guida del 2016 dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) per la prescrizione di oppioidi contro il dolore cronico, che si proponevano di frenare la dipendenza dilagante dai farmaci, hanno avuto l’effetto collaterale indesiderato di impedire l’accesso a molto antalgici ai pazienti che avevano un disperato bisogno di farmaci contro il dolore, per stigma o per esitazione dei medici.
Un rapporto pubblicato dalla US Pain Foundation ha mostrato che la maggior parte dei pazienti che sentivano di poter trarre beneficio dai farmaci ha dovuto affrontare ostacoli significativi per ottenerli e che circa la metà desiderava nuove opzioni terapeutiche per la gestione del dolore cronico.
Referenze
Fink EA et al. Structure-based discovery of nonopioid analgesics acting through the α2A-adrenergic receptor. Science. 2022 Sep 30;377(6614):eabn7065.