Nuovo studio ha documentato la capacità di vilobelimab di ridurre la mortalità a 28-60 giorni nei pazienti con polmonite grave da COVID-19
I risultati di uno studio clinico randomizzato di fase 3, presentati nel corso del recente Congresso ERS (1) e contemporaneamente pubblicati su The Lancet Respiratory Medicine (2), hanno documentato la capacità di vilobelimab di ridurre la mortalità a 28-60 giorni nei pazienti con polmonite grave da COVID-19 senza aumentare le infezioni.
Vilobelimab è il primo esponente della nuova classe di anticorpi monoclonali aventi come bersaglio il prodotto di attivazione del complemento C5a che preserva il complesso di attacco della membrana. E’ stato sviluppato dalla biotech tedesca InflaRx N.V. è un’azienda biofarmaceutica in fase clinica che sviluppa terapie antinfiammatorie mirate al sistema del complemento.
Razionale e obiettivi dello studio PANAMO (parte di fase 3)
La malattia Covid-19, causata da infezione da virus SARS-CoV-2, si caratterizza sia per una infiammazione polmonare severa che per l’attivazione della coagulazione e, frequentemente, necessita del ricorso alla ventilazione meccanica in Terapia Intensiva.
Nei pazienti Covid-19 sottoposti a ventilazione meccanica, i tassi di morbilità e mortalità sono elevati, nonostante l’impiego massiccio di steroidi.
Gli outcome di malattia peggiore sono stati associati all’attivazione del sistema del complemento, con particolare riferimento all’asse C5a-C5aR.
Alcuni studi sperimentali hanno dimostrato che C5a è una potente anafilotossina che attrae i neutrofili e i monociti al sito di infezione causando danno tissutale, endoteliosi e microtrombosi.
Studi condotti su modelli murini, inoltre, hanno anche mostrato come il blocco dell’asse C5a-C5aR limiti l’infiltrazione di cellule mieloidi negli organi danneggiati e prevenga sia l’eccessiva infiltrazione polmonare che le endoteliti.
L’osservazione in base alla quale l’inibizione di C5a mediante vilobelimab era in grado di migliorare gli outcome in modelli di ARDS virale ha suggerito di valutare l’efficacia di questo trattamento nella malattia Covid-19 severa.
PANAMO, questo lo studio presentato al Congresso, era uno studio di fase 2/3.
Nella parte di fase 2 dello studio, randomizzata e in aperto, erano stati reclutati 30 pazienti con polmonite grave da COVID-19 che erano stati randomizzati a vilobelimab e alle migliori cure di supporto o alle sole migliori cure di supporto.
I risultati di questa fase dello studio avevano dimostrato che l’endpoint primario dello studio, dato dal rapporto tra pressione parziale arteriosa di ossigeno e frazione di ossigeno inspirato (PaO2:FiO2), non era diverso tra i due gruppi, a suggerire che il farmaco non era adatto a questa popolazione di pazienti.
Tuttavia, il tasso di mortalità dei pazienti del gruppo vilobelimab era inferiore del 50% rispetto a quello del gruppo di miglior supporto (13% contro 27%).
Ciò ha indotto i ricercatori a iniziare la sperimentazione di fase 3, multicentrica, randomizzata, condotta in doppio cieco e controllata vs. placebo, che ha incluso 369 pazienti gravemente malati con polmonite da COVID-19. Tutti i pazienti erano stati randomizzati a sei infusioni di 800 mg di vilobelimab (n = 177; età media, 56,7 anni; 70,6% uomini) o a placebo (n = 191; età media, 55,9 anni; 66,5% uomini), in aggiunta alle cure standard, entro 48 ore dall’intubazione.
L’outcome primario era rappresentato dalla mortalità per tutte le cause a 28 giorni, mentre tra gli outcome secondari vi erano la mortalità per tutte le cause a 60 giorni, il miglioramento della progressione clinica, registrato su scala ordinale OMS a 15 e 28 giorni, il danno renale acuto durante la degenza in terapia intensiva a 28 giorni, il mancato ricorso alla terapia sostitutiva renale entro 28 giorni e la sicurezza.
Risultati principali
I ricercatori hanno riportato una riduzione assoluta del 10% e relativa del 23,9% della mortalità a 28 giorni, equivalente al salvataggio di una vita in più ogni 10 pazienti trattati con vilobelimab.
Queste riduzioni sono continuate fino al 60° giorno, con una riduzione relativa della mortalità del 22,7%, il che significa che è stata salvata una vita in più per ogni nove pazienti trattati con vilobelimab.
In un’analisi pre-specificata di pazienti con punteggio di severità clinica elevato (pari a 7) su scala ordinale OMS, sindrome da distress respiratorio acuto grave o insufficienza renale al basale, si è registrata una riduzione relativa del 43% della mortalità a 28 giorni (P = 0,0142) e una riduzione relativa del 31,6% a 60 giorni (P = 0,0287) in Europa occidentale. Ciò equivale ad una vita in più salvata per ogni sei pazienti trattati con vilobelimab.
Anche in questa analisi, i ricercatori hanno riportato i maggiori impatti dei trattamenti anti-C5a tra i pazienti con punteggio di severità su scala ordinale OMS elevata (P = .027), ARD al basale (P = .0441) o insufficienza renale al basale (P = 0,0358).
Da ultimo, anche l’analisi di safety ha confermato la sicurezza del trattamento con l’anticorpo monoclonale.
Considerazioni conclusive
In conclusione, I risultati della fase 3 dello studio PANAMO, presentati al Congresso, hanno mostrato che la somministrazione di vilobelimab comporta una riduzione della mortalità a 28 e a 60 giorni in pazienti critici con Covid-19 severa, sottoposti a ventilazione meccanica invasiva.
In questo studio, vilobelimab era aggiunto allo standard terapeutico per questi casi, rappresentato dall’impiego di corticosteroidi, anticoagulanti e immunomodulatori.
Alla luce di questi risultati, vilobelimab si candida ad essere considerato come un’opzione terapeutica aggiuntiva per questi pazienti.
InflaRx, l’azienda biotecnologica responsabile dell’implementazione di questo anticorpo monoclonale, ha recentemente fatto domanda all’ente regolatorio statunitense (Fda) per l’ottenimento dell’autorizzazione di vilobelimab all’impiego in condizioni d’emergenza nei pazienti critici con Covid-19.
Vilobelimab è attualmente in corso di sviluppo clinico per l’impiego in diverse indicazioni – Covid-19 e pyoderma gangrenosum, mentre è studiato in fase 2, al momento, per il trattamento dei pazienti con carcinoma cutaneo a cellule squamose.
Bibliografia
1) Vlaar A et al. Phase 3 RCT of C5a-Specific Vilobelimab in Severe COVID-19 Pneumonia; Abstract session; ERS 2022
2) Vlaar A et al. Anti-C5a antibody (vilobelimab) therapy for critically ill, invasively mechanically ventilated patients with COVID-19 (PANAMO): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respiratory Medicine 2022 Leggi