Fibrosi cistica: la tripla combinazione elexacaftor, tezacaftor, ivacaftor riduce la carica microbica patogenica nelle vie aeree respiratorie dopo un anno
Uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Microbiology Spectrum ha dimostrato la capacità della terapia triplice elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor di ridurre la carica microbica nelle vie aeree delle persone affette da fibrosi cistica (FC) dopo un anno di terapia.
Nello specifico, il trattamento con questa triplice terapia approvata per la FC ha ridotto notevolmente l’abbondanza di Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus, due specie batteriche nocive comunemente presenti nei polmoni dei pazienti con FC. Inoltre, ha migliorato l’etetogeneità microbica a livello di questo distretto antomico.
Da ultimo, il trattamento si è accompagnato ad un incremento del peso corporeo e della funzione polmonare già a tre mesi dall’inizio della terapia.
Sono ora necessari studi più lunghi per determinare se questi effetti sono sostenibili e se proteggono da reinfezioni dannose, hanno osservato i ricercatori.
Razionale e disegno dello studio
Nella FC, le mutazioni nel gene CFTR sono notoriamente associate a difetti nella proteina CFTR con conseguente accumulo anomalo di muco denso nei vari organi corporei – polmoni, intestino, pancreas, fegato.
La terapia triplice di combinazione elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor agisce come modulatore della proteina CFTR, con l’obiettivo di correggere i difetti multipli della proteina CFTR nei pazienti affetti da FC che presentano una o due mutazioni F508del nel gene CFTR, il difetto genetico più comune causa di malattia. È stato dimostrato che la terapia migliora sostanzialmente la funzione polmonare e la qualità di vita dei pazienti.
Le infezioni croniche delle vie aeree rappresentano una complicanza comune della FC che dà l’avvio ad un circolo vizioso di infezioni, infiammazioni e danni tissutali, influendo negativamente sugli outcome a lungo termine e sulla qualità della vita.
Per quanto la composizione della flora batterica nelle vie aeree dei pazienti con FC sia stata ampiamente studiata, i microbi presenti nel polmone della FC sono costituiti non solo da specie batteriche ma anche da virus e funghi.
Il sequenziamento shotgun dell’intero genoma (WGS) è una tecnica di analisi genetica utilizzata per identificare tutti i tipi di microbi, non solo i batteri (il cosiddetto metagenoma).
Lo studio pubblicato, condotto da ricercatori tedeschi, ha voluto descrivere l’impatto di un anno di trattamento con la terapia triplice elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor sul metagenoma microbico delle vie respiratorie dei pazienti affetti da FC, utilizzando il WGS.
In sintesi, i ricercatori hanno reclutato nello studio 31 pazienti – 18 di sesso femminile e 13 di sesso maschile – con FC. I pazienti avevano un’età compresa tra 12,1 e 44,8 anni, con un’età mediana di 16,2 anni. Tutti erano affetti da insufficienza pancreatica, una complicanza della FC che si verifica quando il pancreas non produce abbastanza enzimi digestivi. Tra questi, 18 erano portatori di una e 13 di due mutazioni F508del.
I campioni microbici sono stati raccolti prima del trattamento con la terapia triplice e, successivamente, dopo circa quattro e 13 mesi, da espettorati indotti o da tamponi delle vie aeree dopo tosse profonda. La valutazione iniziale ha rilevato che 11 partecipanti erano cronicamente infettati da P. aeruginosa.
Risultati principali
Dopo 14 settimane, le risposte cliniche alla terapia triplice hanno mostrato miglioramenti statisticamente molto significativi del peso corporeo, della funzione polmonare e dei biomarcatori CFTR. Questi miglioramenti sono stati mantenuti alla valutazione di 50 settimane (circa un anno).
Il GWS prima dell’esposizione alla terapia è stato in grado di distinguere tra i pazienti in grado di produrre espettorato dopo l’induzione, quelli che avevano maggiori probabilità di essere portatori di specie microbiche patogeniche – come P. aeruginosa, S. aureus e Haemophilus influenzae – e quelli che non riuscivano a produrre espettorato.
Una singola specie ha colonizzato le vie respiratorie di 10 individui, con percentuali di colonizzazione superiori al 50% della composizione dell’intero metagenoma.
Dopo 14 settimane di trattamento, la maggior parte dei partecipanti al trial non è riusciva a produrre espettorato; pertanto, il metagenoma delle vie aeree è stato valutato principalmente mediante tamponi di tosse profonda dopo l’inalazione.
Il metagenoma delle vie aeree è risultato costituito prevalentemente da specie comunemente presenti come Prevotella, Rothia, Streptococcus e Veillonella spp. Tuttavia, la dominanza di singole specie è diminuita nel complesso, compresa la colonizzazione di P. aeruginosa e S. aureus rispetto al metagenoma in toto.
Dopo un anno di terapia, i modelli di colonizzazione microbica per tutti i pazienti sono diventati ancora più omogenei, senza specie dominanti e bilanciati, con un’elevata percentuale di colonizzazione delle vie aeree respiratorie da specie microbiche comuni.
Nei 10 pazienti con una singola specie altamente dominante prima del trattamento, meno del 5% delle specie erano considerate rare. Dopo 14 settimane, e ancor più dopo un anno, questi pazienti presentavano una proporzione più elevata di specie microbiche rare – mediana del 15% dopo 14 settimane e del 37% dopo 50 settimane.
Prima del trattamento con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, sette pazienti avevano un’infezione sostenuta da P. aeruginosa, che è stata notevolmente ridotta dopo 14 settimane di trattamento, (nella maggior parte di questi non era più rilevabile la presenza di P. aeruginosa .
Risultati simili sono stati osservati in 11 pazienti infettati da S. aureus e 11 da H. influenzae. In sei individui, il DNA di H. influenzae è stato nuovamente rilevato a 14 settimane e a un anno dopo essere risultato negativo prima del trattamento.
I ricercatori hanno sottolineato come siano da considerare molto incoraggianti i dati che vedono nella terapia triplice di combinazione sopra indicata una possibilità di intervento per ridurre drasticamente la preponderanza nel metagenoma delle vie aeree respiratorie di questi pazienti dei due principali agenti patogeni microbici della FC (P. aeruginosa e S. aureus).
Da un confronto tra i dati del metagenoma e le caratteristiche cliniche è emerso che la peggiore funzionalità polmonare è significativamente correlata ad una maggiore presenza, nella composizione del metagenoma, di P. aeruginosa e S. aureus, ad una minore presenza di H. influenzae e a una ridotta diversità microbica. Inoltre, la colonizzazione di P. aeruginosa è risultata correlata positivamente con l’età avanzata e con una maggiore carica batterica.
L’elevata concentrazione di cloruro nel sudore, un marker della proteina CFTR difettosa, è stata correlata a una maggiore abbondanza di S. aureus e ad una maggiore carica batterica totale.
Riassumendo
Nel complesso, lo studio “dimostra come la terapia combinata a base di elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor sia efficace nel ridurre l’impatto di S. aureus e P. aeruginosa sulla composizione del metagenoma in toto e nel convertire il microbiota delle vie aeree in una comunità microbica meno patogenica dopo 3 e 12 mesi dall’inizio della terapia” – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro”.
A questo punto, “sarà compito degli studi a lungo termine valutare se l’impressionante aumento della funzione CFTR si traduca in cambiamenti sostenibili nel metagenoma microbico delle vie aeree verso una diminuzione dello squilibrio microbico, che è un fattore determinante della progressione di FC nella malattia polmonare ad essa associata”.
Bibliografia
Pallenberg ST et al. Impact of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Therapy on the Cystic Fibrosis Airway Microbial Metagenome. Microbiol Spectr. 2022 Sep 26:e0145422. doi: 10.1128/spectrum.01454-22. Epub ahead of print. PMID: 36154176.
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