Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: secondo nuovi studi aficamten, inibitore della miosina cardiaca, migliora la qualità di vita dei pazienti
Aficamten, inibitore della miosina cardiaca, è associato a miglioramenti dello stato di salute auto-riferito nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HCM), secondo i nuovi dati dello studio REDWOOD-HCM Open Label Extension (OLE), presentati a Washington, DC, nel corso della riunione annuale della Heart Failure Society of America (HFSA 2022).
I ricercatori, all’inizio di quest’anno, avevano dimostrato che – nell’arco di 24 settimane – i pazienti trattati con il farmaco mostravano riduzioni significative dei gradienti del tratto di efflusso ventricolare sinistro (LVOT) e il 78% era migliorato di almeno una classe NYHA. Ma l’emodinamica e i marcatori di affaticamento del muscolo cardiaco «non danno necessariamente un quadro reale di ciò che la persona con HCM sta effettivamente vivendo nella vita quotidiana» ha detto Sara Saberi, dell’Università del Michigan, ad Ann Arbor.
Saberi, nella sua relazione, ha dimostrato che i pazienti nello studio hanno sperimentato miglioramenti paralleli nel carico dei sintomi, nel funzionamento sociale, nel funzionamento fisico e negli esiti della qualità della vita (QoL) misurati mediante il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ). «È gratificante per noi ricercatori essere in grado di vedere che c’è un profondo impatto su come si sentono i pazienti» ha aggiunto.
I dati dello studio EXPLORER-HCM
Aficamten è il secondo inibitore della miosina cardiaca a mostrare risultati promettenti nell’HCM ostruttiva. Nello studio randomizzato EXPLORER-HCM, mavacamten ha mostrato le potenzialità di aumentare la capacità di esercizio di picco e migliorare il gradiente LVOT post-esercizio, il picco VO2 e la classe NYHA. L’analisi dello stato di salute di tale studio ha mostrato un cambiamento medio nel punteggio riassuntivo complessivo KCCQ a 30 settimane che era di 9,1 punti maggiore nel gruppo mavacamten rispetto al gruppo placebo.
La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato mavacamten all’inizio di quest’anno per il trattamento dell’HCM ostruttiva sintomatica sulla base dei risultati di EXPLORER-HCM. Nello studio VALOR-HCM, mavacamten ha mostrato il potenziale per ridurre la necessità di riduzione chirurgica o interventistica del setto quando aggiunto alla terapia medica massimamente tollerata. Sia aficamten che mavacamten facilitano l’ipercontrattilità dell’HCM ostruttiva e migliorano la funzione diastolica.
Miglioramenti osservati in tutti i domini del KCCQ e nelle classi NYHA
REDWOOD-HCM OLE è lo studio di estensione a 5 anni dello studio randomizzato di fase II REDWOOD-HCM, che finora offre dati a 24 settimane su 42 pazienti con HCM ostruttiva (età media 59 anni; 60% femmine). Le dosi di aficamten sono state titolate in base alla guida ecocardiografica e variavano da 5 a 20 mg.
Il KCCQ a 23 voci è stato somministrato al basale e alle settimane 12 e 24. Un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale è stato riportato in tutti i domini a 12 settimane e tale miglioramento è stato mantenuto fino a 24 settimane, ha detto Saberi nella sua presentazione. Osservando i cambiamenti per categoria, circa il 70% dei pazienti ha avuto almeno un miglioramento di 5 punti nei loro punteggi fino alla settimana 24, con oltre la metà che ha riportato miglioramenti di 20 punti o superiori nel dominio QoL.
In concomitanza con i miglioramenti dello stato di salute, ci sono stati anche miglioramenti emodinamici. Secondo Saberi, l’aficamten «ha eliminato l’ostruzione a riposo entro 4 settimane di trattamento», con gradienti LVOT che sono scesi ben al di sotto di 30 mm Hg da una media di 46,7 mm Hg al basale e che sono diminuiti ulteriormente al di sotto di 20 mm Hg a 24 settimane (P < 0,0001 per entrambi i confronti temporali). Ci sono stati anche miglioramenti nell’ostruzione dinamica entro 6 settimane di trattamento, mentre la frazione di eiezione ventricolare sinistra è rimasta costante.
Al basale, il 48% dei pazienti presentava sintomi di classe III NYHA. Alla settimana 12 e 24, solo l’8% e il 7%, rispettivamente, erano ancora in classe III. Ventinove pazienti (45%) erano migliorati alla classe NYHA I alla settimana 24 (P < 0,0001 per =/> 1 miglioramento in classe NYHA). In particolare, il 14% dei pazienti è migliorato di due classi, il 62% è migliorato di una classe e il 24% non ha avuto cambiamenti. Saberi ha sottolineato che nessun paziente ha avuto un peggioramento della classe NYHA rispetto al basale.
I livelli di peptide natriuretico pro-cervello N-terminale (NT-proBNP), che erano in media di 642,6 pg/mL al basale, sono diminuiti del 70% entro la settimana 12 e hanno continuato a diminuire alla settimana 24 (P < 0,0001 per entrambi i confronti temporali). Allo stesso modo, la troponina I cardiaca è scesa da una media basale di 15,2 ng/L a meno di 10 ng/L entro la settimana 12, un calo di circa il 30% che si è mantenuto alla settimana 24 (P < 0,005 per entrambi i confronti temporali).
Aficamten è stato complessivamente ben tollerato nello studio, con due pazienti che hanno richiesto una riduzione/interruzione temporanea della dose (per fibrillazione atriale innescata dall’alcol e sospetto prolungamento del QTc). Entrambi, in seguito, hanno ripreso l’aficamten e attualmente sono in classe I NYHA, ha detto Saberi.
Quesiti aperti su predittori di efficacia e azione sull’ipercontrattilità
Dopo la presentazione di Saberi, il co-moderatore della sessione Gerasimos Filippatos, del National & Kapodistrian University of Athens Medical Center (Grecia), ha chiesto se i ricercatori potessero discernere eventuali differenze tra i pazienti che avevano avuto il maggior miglioramento nei punteggi KCCQ e quelli con meno miglioramenti o il 24% senza miglioramento.
Saberi ha detto che non è stata condotta un’analisi responder, né un’analisi di correlazione per cercare predittori o correlati di cambiamento nel KCCQ. Mentre potrebbe essere possibile, ha detto, che una risposta più robusta sul KCCQ sia indicativa di una maggiore riduzione del gradiente LVOT). Parte del motivo per cui non è stata fatta questo tipo di analisi, ha spiegato, era il piccolo numero di pazienti disponibili.
«Si trattava di una coorte di 42 persone. Se avessimo iniziato a dividerli in quartili e a suddividere ulteriormente i piccoli dati, non avremmo prodotto informazioni cliniche significative». ha aggiunto. Ciò che probabilmente fornirà dati molto più necessari su aficamten, è lo studio in corso di fase III SEQUOIA-HCM, che sarà il più grande studio sull’HCM ostruttiva mai condotto fino ad oggi, con un arruolamento pianificato di 270 pazienti.
Lo studio seguirà i partecipanti per 24 settimane, dopo di che tutti saranno trasferiti in REDWOOD-HCM OLE, compresi i pazienti con placebo che, presumendo che il beneficio sia confermato, riceveranno l’aficamten.
Nel corso della sessione, John Cleland, dell’Università di Glasgow (Scozia), ha commentato che è un «momento emozionante» per la ricerca sull’HCM, «con almeno due componenti di questa classe che mostrano risultati molto simili». Una domanda che ha ancora bisogno di risposte, ha detto, è se avere l’ostruzione LVOT è la chiave per il successo degli inibitori cardiaci della miosina, o se la loro azione sul rallentamento dell’ipercontrattilità potrebbe essere utile nei pazienti con HF con frazione di eiezione ventricolare sinistra sopranormale (LVEF >70%), molti dei quali «presumibilmente» hanno una HCM.
Saberi ha detto che ulteriori risposte su questo fronte dovrebbero provenire dalla coorte 4 di REDWOOD-HCM, che include pazienti con HCM non ostruttiva. La coorte 4 ha iniziato l’arruolamento nel marzo 2022, con un coinvolgimento previsto di 30-40 pazienti.
Fonte:
Saberi S. Improvement in KCCQ scores in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy treated with aficamten in the REDWOOD-HCM OLE study. Presented at: HFSA 2022. Washington, DC.