Tumori neuroendocrini del pancreas inoperabili: la terapia con il radiofarmaco 177lutezio-octreotite ha quasi raddoppiato il tasso di sopravvivenza libera da progressione
In pazienti affetti da tumori neuroendocrini del pancreas con malattia progressiva e inoperabile, la terapia con il radiofarmaco 177lutezio-octreotite ha quasi raddoppiato il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al trattamento con sunitinib nello studio multicentrico di fase 2 OCLURANDOM. I risultati molto incoraggianti del trial sono stati presentati di recente al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Parigi, e da poco pubblicati sulla rivista Annales d’Endocrinologie.
Lo studio, infatti, ha centrato l’endpoint primario, con tassi di PFS a 12 mesi dell’80,5% (IC al 90% 67,5-89,9) con la terapia sperimentale rispetto al 42% (IC al 90% 29,1-55,5) con sunitinib. Inoltre, la PFS mediana è risultata di 20,7 mesi (IC al 90% 17,2-23,7) nel braccio del radiofarmaco rispetto a 11,0 mesi (IC al 90% 8,8-12,4) nel braccio di sunitinib.
Radiofarmaco già approvato
Il principal investigator dello studio, Eric Baudin, dell’Institute Gustave Roussy di Villejuif (Parigi), presentando i dati, ha sottolineato che i tumori neuroendocrini pancreatici avanzati progressivi sono rari (<1/100.000 abitanti) e 177lutezio-DOTAOctreotite (177Lu-DOTATATE) attualmente è una delle poche opzioni terapeutiche sistemiche disponibili in questo setting di pazienti. Inoltre, 177Lu-DOTATATE è il primo radiofarmaco approvato dalla European Medicine Agency dalla Food and Drug Administration (rispettivamente nel 2017 e 2018) per il trattamento dei pazienti adulti affetti da tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici in progressione di malattia e positivi per il recettore della somatostatina.
Si tratta di un radiofarmaco appartenente alla classe nota come ‘terapia recettoriale con peptidi radiomarcati’ (PRRT), che utilizza analoghi della somatostatina marcati con un isotopo radioattivo. In particolare, 177Lu- DOTATATE è costituito da un peptide analogo della somatostatina, octreotite, marcato con il radionuclide 177lutezio. La molecola si lega ai recettori della somatostatina di tipo 2, che sono sovraespressi sulle cellule dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici, e viene internalizzata nella cellula tumorale trascinando con sé il radionuclide, il quale emette radiazioni beta entro una distanza di qualche millimetro, esercitando così una sorta di radioterapia mirata.
In studi preliminari retrospettivi e di fase 2, il trattamento recettoriale con peptidi radiomarcati nei pazienti con tumori neuroendocrini si è dimostrato curativo solo in rari casi, ma ha dimostrato di alleviare i sintomi, migliorare la qualità della vita, ridurre le lesioni tumorali e rallentare la progressione della malattia.
Tuttavia, ha detto Baudin, finora non vi erano studi randomizzati multicentrici in cui si fosse valutato il ruolo della terapia radionuclidica con recettori peptidici nei pazienti con tumori neuroendocrini del pancreas avanzati.
Lo studio OCLURANDOM
Il trial OCLURANDOM (NCT02230176) è uno studio accademico randomizzato, in aperto, disegnato per valutare l’efficacia di 177lutezio-octreotite rispetto a sunitinib in pazienti con tumori neuroendocrini del pancreas in progressione, non resecabili e risultati positivi per il recettore della somatostatina alla scintigrafia.
Secondo il disegno dello studio (Fleming a fase singola) il trattamento veniva considerato efficace con un target di almeno 19 pazienti su 40 vivi e liberi da progressione di malattia a 12 mesi. Il braccio sunitinib rappresentava il controllo interno, con una PFS a 12 mesi del 35% inclusa nel range di confidenza del 90% per confermare la validità dell’ipotesi del disegno.
Tra febbraio 2015 e luglio 2020 pazienti con diagnosi di tumore neuroendocrino pancreatico avanzato e in progressione, non operabile, e positivo per i recettori della somatostatina alla scintigrafia, sono stati arruolati nei centri francesi di riferimento per questa patologia (facenti parte del Groupe d’Etude des Tumeurs Endocrines e RENATEN). I pazienti dovevano avere un performance status ECOG da 0 a 2 e all’inizio dello studio dovevano essere in progressione da non più di un anno. Inoltre, dovevano essere stati trattati in precedenza, ma erano esclusi dall’arruolamento quelli già trattati con più di una linea di terapia citotossica o con inibitori tirosin chinasici o una terapia recettoriale con peptidi radiomarcati.
I partecipanti, sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento con 177lutezio-octreotite alla dose di 7,4 GBq somministrato per infusione endovenosa ogni 8 settimane per 4 cicli (41 pazienti) o sunitinib 37,5 mg/die (43 pazienti).
L’endopoint primario dello studio era il tasso di PFS a 12 mesi, mentre gli endpoint secondari includevano la PFS, il tempo alla progressione, la miglior risposta complessiva, la sicurezza, la qualità di vita e la sopravvivenza globale (OS).
Le caratteristiche dei pazienti e il profilo di sicurezza
I partecipanti avevano un’età mediana di 63 anni e poco più della metà (52%) era di sesso femminile. Il 37% dei pazienti aveva un punteggio dell‘indice di proliferazione cellulare Ki-67 > 10%, il 42% presentava un coinvolgimento epatico > 25%, il 20% una sindrome funzionale e, infine, il 43% era stato trattato con due o più linee di terapia sistemica.
Eventi avversi di grado 3-4 sono stati osservati nel 44% dei pazienti trattati con il radiofarmaco rispetto al 63% nel braccio trattato con sunitinib e i più frequenti sono stati la diminuzione dell’emocromo (12% contro 23%), alterazioni gastroenteriche (12% contro 21%), ipertensione (12% contro 19%) e affaticamento (7% contro 12%).
I pazienti che hanno dovuto sospendere la terapia a causa di eventi avversi sono stati il 5% nel braccio sperimentale e il 21% nel braccio di controllo.
Studio potenzialmente practice-changing
Boudin ha concluso sottolineando che lo studio OCLURANDOM è il primo randomizzato in cui si valuta una terapia recettoriale a base di peptidi radiomarcati in pazienti con tumori neuroendocrini del pancreas avanzati in progressione e positivi per il recettore della somatostatina. «Si tratta del più alto livello di evidenza del ruolo antitumorale di 177Lu-DOTATATE mai raggiunto in questo tumore molto raro», ha dichiarato lo sperimentatore.
Inoltre, ha aggiunto, «Questo studio potrebbe cambiare la pratica clinica nei pazienti affetti da tumori neuroendocrini pancreatici avanzati progressivi e positivi per i recettori della somatostatina».
Baudin ha detto, infine, che ci sono altri risultati dello studio non ancora disponibili, ma importanti, fra cui quelli sugli effetti avversi a lungo termine, sulla risposta migliore, l’efficacia antitumorale di entrambi gli agenti dopo il cross over e l’OS, che consentiranno di completare il quadro.
Inoltre, ha detto l’autore, gli studi in corso COMPETE (NCT03049189), COMPOSE (NCT04919226) contribuiranno a confermare il ruolo della terapia recettoriale con peptidi radiomarcati in questi pazienti e a suggerire la miglior sequenza terapeutica.
Il commento di un’esperta
«Nonostante i primi risultati clinici della terapia con 177Lu-DOTATATE nei tumori del pancreas positivi per i recettori della somatostatina siano stati pubblicati quasi 20 anni fa, mancavano studi clinici randomizzati che ne avessero analizzato l’impatto su outcome clinici significativi», ha commentato Irene Burger, del Kantonsspital di Baden, in Svizzera.
«Ciò si riflette nelle linee guida ESMO del 2020 per le neoplasie neuroendocrine gastroenteropancreatiche e in quelle della European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) per le neoplasie neuroendocrine, nelle quali si afferma che, a causa della mancanza di dati da studi randomizzati, gli agenti a bersaglio molecolare, come everolimus o sunitinib, e la chemioterapia sistemica sono le opzioni terapeutiche di scelta, mentre la terapia recettoriale con peptidi radiomarcati viene presa in considerazione solo dopo il fallimento di queste terapie approvate», ha aggiunto l’esperta.
Pertanto, ha concluso la Burger, «Lo studio attuale colma un’importante lacuna, nonostante abbia alcune limitazioni come l’eterogeneità dei regimi terapeutici precedenti».
Bibliografia
E. Baudin, et al. First multicentric randomized phase II trial investigating the antitumor efficacy of peptide receptor radionucleide therapy with 177lutetium–octreotate (OCLU) in unresectable progressive neuroendocrine pancreatic tumor: results of the OCLURANDOM trial. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S410-S416. 10.1016/annonc/annonc1060. Link
E. Baudin, et al. First multicentric randomized phase II trial investigating the antitumor efficacy of peptide receptor radionuclide therapy with 177Lutetium-Octreotate (OCLU) in unresectable progressive neuroendocrine pancreatic tumor: Results of the OCLURANDOM trial, on behalf of the ENDOCAN RENATEN network and GTE. Annales d’Endocrinologie,83(5), 289-290. Link