Insufficienza cardiaca: con dapagliflozin benefici precoci, nuovi dati tratti da DELIVER e DAPA-HF consigliano una prescrizione immediata
Ulteriori analisi di recenti studi condotti con dapagliflozin dovrebbero aiutare i medici a capire sia i modi migliori per utilizzarli nella pratica clinica, sia i benefici attesi. È quanto hanno affermato nel corso della presentazione di due studi – pubblicati contemporaneamente su “JAMA Cardiology” – avvenuta al recente incontro dell’Heart Failure Society of America (HFSA) 2022, svoltosi a Washington, DC.
Nella sua relazione, Akshay Desai, del Brigham and Women’s Hospital di Boston, ha dimostrato che i tassi più bassi di mortalità cardiovascolare (CV) nei pazienti trattati con dapagliflozin con insufficienza cardiaca (HF) e frazione di eiezione ridotta o conservata (HFrEF e HFpEF, rispettivamente) negli studi DAPA-HF e DELIVER erano guidati principalmente da ridotti rischi di morte improvvisa e decessi dovuti al peggioramento dell’HF, ma non per ictus o infarto miocardico (IM). Non c’è stato alcun effetto sulla mortalità non CV.
In un’altra presentazione, osservando la tempistica degli effetti dell’inibitore SGLT2 in DELIVER, Muthiah Vaduganathan, anch’egli del Brigham and Women’s Hospital, ha riferito che dapagliflozin ha fornito una significativa riduzione dell’endpoint composito primario di morte CV o peggioramento dell’HF già 13 giorni dopo l’inizio del trattamento, con benefici significativi sostenuti fino alla fine dello studio.
Questi due studi «chiariscono realmente che il trattamento con inibitori SGLT2, e dapagliflozin in particolare, è davvero parte della terapia fondamentale per i pazienti con HF attraverso l’intero spettro della frazione di eiezione a causa dei potenti effetti su esiti clinici importanti per i pazienti, quali l’ospedalizzazione per HF e la morte CV» ha detto Desai.
«Penso che l’urgenza di somministrare questi farmaci ai pazienti sia ora chiara indipendentemente dalla frazione di eiezione di questi ultimi, al momento della presentazione» ha continuato. «Il messaggio è davvero molto semplice: se si è affetti da HF sintomatica, qualunque sia la frazione di eiezione, in assenza di una controindicazione si dovrebbe davvero iniziare il trattamento con un inibitore SGLT2».
Analisi aggregata mirata a stime migliori degli esiti
Sia nello studio DAPA-HF, che includeva pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) </= 40%, sia nel DELIVER, che comprendeva pazienti con LVEF > 40%, dapagliflozin alla dose di 10 mg una volta al giorno ha ridotto l’endpoint composito primario di morte CV o peggioramento dell’HF di un relativo 26% e 18%, rispettivamente, rispetto al placebo. Ma nessuno dei due studi, ha detto Desai, è stato progettato individualmente per valutare gli effetti sulla mortalità complessiva o sui principali esiti secondari.
I ricercatori hanno prespecificato un’analisi aggregata di entrambe le popolazioni di studio per fornire stime migliori degli effetti del trattamento in relazione a una serie di esiti. I risultati principali, con un totale di 11.007 pazienti, sono stati riportati all’inizio di quest’anno mostrando che dapagliflozin ha ridotto il rischio di morte CV (HR 0,86; 95% CI 0,76-0,97), morte per tutte le cause (HR 0,90; 95% CI 0,82-0,99), ricoveri totali per HF (RR 0,71; 95% CI 0,65-0,78) e altri esiti.
Nell’analisi attuale, i ricercatori hanno scavato più a fondo nella mortalità causa-specifica, giudicata da un comitato di eventi clinici in cieco. Complessivamente, il 29,9% dei decessi erano non CV, il 16,5% aveva una causa indeterminata e il resto aveva cause CV, tra cui morte improvvisa (27,1%), HF (17,8%), ictus (4,2%), IM (2,9%) e altro (1,6%).
Rispetto ai pazienti deceduti per cause CV, i pazienti con decessi non CV tendevano a essere più anziani con HF meno grave e avevano un tasso inferiore di precedente ospedalizzazione per HF, un livello basale inferiore di NT-proBNP e una frazione di eiezione più elevata.
Nel complesso, la mortalità è stata maggiore all’estremità inferiore dell’intervallo LVEF, principalmente a causa di tassi più elevati di morte CV. I decessi non CV si sono verificati a tassi relativamente coerenti in tutto lo spettro LVEF, ma hanno rappresentato una percentuale maggiore di decessi complessivi all’estremità superiore dell’intervallo a causa di un minor numero di decessi CV in quei gruppi.
«Questo potrebbe essere uno dei motivi per cui è stato più difficile negli studi clinici mostrare un effetto del trattamento che influenza i tassi di morte CV o la mortalità complessiva nella popolazione con HFpEF perché così tanti di quei pazienti muoiono per cause non CV e hanno meno probabilità di essere influenzati dalle terapie CV» ha detto Desai.
Osservando l’impatto di dapagliflozin sulla mortalità causa-specifica, la riduzione della mortalità CV è stata per lo più correlata a tassi più bassi di mortalità per HF (1,3% vs 1,5%; HR 0,88; IC 95% 0,70-1,11) e morte improvvisa (1,9% vs 2,3%; HR 0,84; IC 95% 0,70-1,01), senza differenze visibili nella mortalità correlata all’ictus (0,3% in ciascun braccio di studio) o all’IM (0,2% in ciascun braccio).
Inoltre, l’inibizione dell’SGLT2 non ha ridotto i tassi di morte non CV (2,4% vs 2,3%) o morte per una causa sconosciuta (1,2% vs 1,4%). I risultati sono stati coerenti indipendentemente dalla LVEF basale, che variava dal 16% al 74% (media 44%) per i pazienti nell’analisi aggregata. «Questi dati supporterebbero davvero il valore dell’uso degli inibitori SGLT2 nei pazienti con HF cronica indipendentemente dalla frazione di eiezione» ha ribadito Desai.
Evidenziata la rapidità di effetto della gliflozina
Per l’analisi presentata da Vaduganathan, i ricercatori hanno esaminato quando un beneficio significativo di dapagliflozin è emerso per la prima volta durante il follow-up nello studio DELIVER. L’inibizione di SGLT2, ha osservato, sembra influenzare i percorsi biologici chiave che portano a rapidi effetti sulla diuresi e sull’emodinamica.
Per l’endpoint primario di morte CV o peggioramento dell’HF, un rischio significativamente più basso con dapagliflozin rispetto al placebo è stato osservato per la prima volta il giorno 13 del follow-up (HR 0,45; IC 95% 0,20-0,99), con significato mantenuto dal giorno 15 fino alla fine dello studio.
Allo stesso modo, il rischio di peggioramento degli eventi HF ha favorito significativamente dapagliflozin al giorno 16 (HR 0,45; IC 95% 0,21-0,96), con benefici duraturi durante il follow-up.Il vantaggio per l’inibizione di SGLT2 è stato più evidente all’inizio, qualcosa che è stato visto anche nello studio EMPEROR-Preserved condotto con empagliflozin, ha sottolineato Vaduganathan.
«Riteniamo che questi dati sottolineino davvero i rapidi benefici clinici osservati con l’inibitore SGLT2 dapagliflozin ed evidenziano le opportunità per l’identificazione precoce della malattia e la pronta gestione, senza indugio, di questa popolazione di pazienti» ha affermato.
Il razionale per una somministrazione senza indugi al momento della diagnosi
Sulla necessità di considerare immediatamente l’inibizione SGLT2 ha concordato Jane Wilcox, del Bluhm Cardiovascular Institute della Northwestern University di Chicago, una delle moderatrici della sessione HFSA.«Se si presenta un paziente con HFpEF, si deve effettuare una conversazione in clinica il giorno stesso» ha detto. «Non si può davvero aspettare fino alla prossima visita, che potrebbe essere fra 3 mesi, perché si sarebbe persa un’opportunità per prevenire il peggioramento dell’HF in quel paziente».
Ciò è particolarmente importante per i pazienti con HFpEF, che non hanno avuto alcun trattamento comprovato prima della comparsa degli inibitori SGLT2. In senso più ampio, comunque, queste discussioni dovrebbero aver luogo per i pazienti con HF indipendentemente dalla LVEF, ha affermato Wilcox. «Non interessa davvero quale sia la frazione di eiezione quando si pensa a un inibitore SGLT2» ha spiegato. «Se vi è una sindrome clinica di HF, allora sarebbe indicato un inibitore SGLT2».
Sebbene questi farmaci non siano adatti a tutti – non sono indicati nei pazienti con diabete di tipo 1, per esempio – e aumentino il rischio di alcuni effetti collaterali, come le infezioni micotiche genitali, sono ben tollerati, ha sottolineato Wilcox, aggiungendo che un aspetto positivo degli inibitori SGLT2 è che non hanno bisogno di essere titolati.
Bibliografia:
Desai AS, Jhund PS, Claggett BL, et al. Effect of Dapagliflozin on Cause-Specific Mortality in Patients With Heart Failure Across the Spectrum of Ejection Fraction: A Participant-Level Pooled Analysis of DAPA-HF and DELIVER. JAMA Cardiol. 2022 Oct 3. doi: 10.1001/jamacardio.2022.3736. Epub ahead of print] Link
Vaduganathan M, Claggett BL, Jhund P, et al. Time to Clinical Benefit of Dapagliflozin in Patients With Heart Failure With Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction: A Prespecified Secondary Analysis of the DELIVER Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2022 Oct 3. doi: 10.1001/jamacardio.2022.3750. [Epub ahead of print] Link