Secondo un nuovo studio i disturbi intestinali possono aiutare a spiegare perché alcuni pazienti con schizofrenia sono aggressivi mentre altri non lo sono
I disturbi intestinali possono aiutare a spiegare perché alcuni pazienti con schizofrenia sono aggressivi mentre altri non lo sono. È quanto suggerisce una nuova ricerca, pubblicata su “BMC Psychiatry”. Tuttavia, almeno un esperto ha espresso preoccupazione per le conclusioni dello studio.
I risultati di questo studio condotto su 50 pazienti ricoverati per schizofrenia hanno mostrato biomarcatori significativamente più elevati di pro-infiammazione, pro-ossidazione e permeabilità intestinale nei soggetti con aggressività rispetto ai loro pari per età e genere che non hanno mostrato aggressività.
Inoltre, i pazienti con caratteristiche di aggressività hanno mostrato meno diversità alfa e uniformità della comunità batterica fecale, livelli più bassi di diversi batteri intestinali benefici e livelli più alti dei generi fecali Prevotella. Anche sei acidi grassi a catena corta (SCFA) e sei neurotrasmettitori erano più bassi nei gruppi aggressivi rispetto a quelli non aggressivi.
«Il presente studio è stato il primo a confrontare lo stato di infiammazione, ossidazione, microbiota intestinale e metaboliti» nei pazienti ricoverati con schizofrenia e aggressività rispetto a quelli che non hanno mostrato aggressività, scrivono i ricercatori, guidati da Hongxin Deng, del Dipartimento di Psichiatria presso l’Ospedale Psichiatrico Zhumadian, in Cina.
Indagati tre fenotipi forse utili per future terapie
«I risultati indicano che i fenotipi ‘pro-infiammazione’, ‘pro-ossidazione’ e ‘permeabilità intestinale’ relativi alla disbatteriosi enterica e agli SCFA microbici presentano aggressività in individui con schizofrenia. Un dato che fornisce indizi per future terapie microbiche o antinfiammatorie/ossidative sull’aggressività» aggiungono.
Sebbene prove emergenti suggeriscano che la schizofrenia «può aumentare la propensione all’incidenza dell’aggressività da quattro a sette volte», la patogenesi di tale aggressività «rimane in gran parte sconosciuta» osservano i ricercatori.
Gli stessi autori avevano precedentemente trovato un’associazione tra la risposta sistemica pro-infiammatoria e l’insorgenza o la gravità dell’aggressività nella schizofrenia, «probabilmente causata da traslocazione batterica indotta dall’intestino permeabile».
I ricercatori suggeriscono che le citochine periferiche «potrebbero attraversare la barriera emato-encefalica, accelerando così i cambiamenti di umore e comportamento attraverso l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene».
Tuttavia, notano che il fenotipo pro-infiammazione è «spesso un effetto sinergico di molteplici cause». Di queste, lo stress pro-ossidativo cronico ha dimostrato di contribuire all’insorgenza di aggressività nel disturbo esplosivo intermittente, ma questa associazione è stata raramente confermata nei pazienti con schizofrenia.
Inoltre, prove crescenti indicano la disbatteriosi enterica e la disbiosi dei metaboliti della flora intestinale, inclusi SCFA o neurotrasmettitori, come potenzialmente «parti integranti della fisiopatologia dei disturbi psichiatrici» attraverso la modificazione dello stato sia dello stress ossidativo che dell’infiammazione.
I ricercatori hanno ipotizzato che il fenotipo sistemico pro-infiammazione nei casi di schizofrenia accompagnata da aggressività «comporti alterazioni del microbiota intestinale e dei suoi metaboliti, permeabilità intestinale e stress ossidativo». Tuttavia, i profili di queste variabili e le loro interrelazioni sono stati «scarsamente studiati» nei pazienti ricoverati con condizioni cliniche.
Analizzati diversi biomarcatori
Per colmare questa lacuna, Deng e colleghi hanno valutato pazienti psichiatrici adulti con schizofrenia e comportamenti aggressivi e pazienti ricoverati con schizofrenia ma nessun comportamento aggressivo entro 1 settimana prima del ricovero (n = 25 per gruppo; età media: 33,52 anni e 32,88 anni, rispettivamente; donne: 68% e 64% donne, rispettivamente).
Hanno raccolto campioni di feci da ciascun paziente e hanno utilizzato il saggio immunologico enzimatico (ELISA) per rilevare la proteina della calprotectina fecale, un indicatore di infiammazione intestinale. Hanno anche raccolto campioni di sangue periferico a digiuno, utilizzando il metodo ELISA per rilevare diversi biomarcatori.
| Stress ossidativo | 8-idrossi-20-deossi-guanosina (8-OH-DG) 8-isoprostano (8-ISO) |
| Condizione | Biomarcatori |
| Infiammazione sistemica | Proteina C-reattiva Fattore di necrosi tumorale alfa |
| Infiammazione intestinale o intestino permeabile | Proteina legante gli acidi grassi intestinali Claudina-3 |
I ricercatori hanno anche utilizzato la Modified Overt Aggression Scale (MOAS) per caratterizzare i comportamenti aggressivi e la Positive and Negative Syndrome Scale per caratterizzare i sintomi psichiatrici.
Per i ricercatori l’ipotesi fisiopatologica è confermata
Biomarcatori significativamente più alti per la pro-infiammazione sistemica, la pro-ossidazione e la permeabilità intestinale sono stati trovati nel gruppo di aggressione rispetto al gruppo senza aggressione (tutti P <0,05).
Dopo aver controllato i potenziali fattori confondenti, i ricercatori hanno anche trovato associazioni positive tra i punteggi MOAS e i biomarcatori, sia sierici che fecali. Ci sono state anche associazioni positive tra 8-idrossi-20-deossi-guanosina sierica (8-OH-DG) o 8-isoprostane (8-ISO) e biomarcatori infiammatori sistemici (tutti R > 0; P < 0,05). Inoltre, la diversità alfa e l’uniformità della comunità batterica fecale erano inferiori nei gruppi aggressivi rispetto ai gruppi privi di aggressività.
Quando i ricercatori hanno confrontato l’abbondanza relativa dei primi 15 generi di composizione della microflora intestinale nei due gruppi, Bacteroides, Faecalibacterium, Blautia, Bifidobacterium, Collinsella ed Eubacterium coprostanoligenes erano «notevolmente ridotti» nel gruppo con aggressività, mentre l’abbondanza di generi fecali Prevotella era significativamente aumentata (tutti corretti P < 0,001).
Nei pazienti che avevano schizofrenia con aggressività, i livelli di sei SCFA e sei neurotrasmettitori erano molto più bassi rispetto ai pazienti con schizofrenia ma nessuna aggressività (tutti P < 0,05). Inoltre, i pazienti ricoverati con schizofrenia e aggressività «mostravano un drastico aumento del livello sierico di 8-OH-DG (biomarcatore di ossidazione degli acidi nucleici) e 8-ISO (biomarcatore di ossidazione lipidica) rispetto a quelli senza tale aumento.
Ulteriori analisi di correlazione hanno anche mostrato una correlazione positiva tra pro-ossidazione e risposta sistemica pro-infiammatoria o gravità dell’aggressività» scrivono i ricercatori. I risultati «suggeriscono nell’insieme il ruolo co-contributivo della pro-infiammazione sistemica e della pro-ossidazione nello sviluppo dell’aggressività» nella schizofrenia, aggiungono. «La disbatteriosi intestinale con intestino permeabile sembra svolgere un ruolo vitale nella fisiopatologia del disturbo».
Espressi dubbi da un esperto sul rapporto di causalità
«A prima vista, è interessante che il tratto comportamentale dell’aggressività ma non la diagnosi di schizofrenia abbia mostrato le differenze nei marcatori di infiammazione sistemica, aumento della permeabilità intestinale e dei parametri del microbioma» commenta Emeran Mayer, illustre professore di ricerca di medicina presso il G. Oppenheimer Center for Neurobiology of Stress and Resilience e UCLA Brain Gut Microbiome Center di Los Angeles (California).
Tuttavia, come molti di questi studi descrittivi, la ricerca ha il difetto di confrontare due gruppi di pazienti e concludendo la causalità tra i biomarcatori e i tratti comportamentali, aggiunge Mayer, che non è stato coinvolto nello studio.
Le carenze dello studio includono la piccola dimensione del campione e diversi fattori confondenti – in particolare dieta, sonno, esercizio fisico e livelli di stress e ansia – che non sono stati considerati, afferma. Lo studio mancava anche di un gruppo di controllo con alti livelli di aggressività ma senza schizofrenia.
«I cambiamenti osservati nella permeabilità intestinale, non scientificamente indicati come «intestino permeabile», così come le differenze nel microbioma intestinale, potrebbero essere secondari all’attivazione cronica del sistema nervoso simpatico aumentata nel gruppo ad alta aggressività» sottolinea Mayer. «Questa è un’ipotesi interessante che avrebbe dovuto essere discussa e affrontata in questo studio».
Le differenze nella composizione microbica intestinale e nella produzione di SCFA «potrebbero essere secondarie alle differenze nei componenti della dieta a base vegetale» ipotizza inoltre Mayer, chiedendosi quanto accuratamente sia stata controllata l’assunzione dietetica.
«Nel complesso» conclude «è uno studio descrittivo interessante, che sfortunatamente non contribuisce in modo significativo a una migliore comprensione del ruolo del sistema ‘cervello-microbioma intestinale’ nei pazienti schizofrenici».
Bibliografia:
Deng H, He L, Wang C, et al. Altered gut microbiota and its metabolites correlate with plasma cytokines in schizophrenia inpatients with aggression. BMC Psychiatry. 2022 Sep 27;22:629. doi: 10.1186/s12888-022-04255-w. Link