Diabete di tipo 2: i tiazolidinedioni come il pioglitazone sembrano avere un effetto protettivo contro la demenza mentre le sulfoniluree sembrano aumentarlo
Nei pazienti con diabete di tipo 2, i tiazolidinedioni come il pioglitazone sembrano avere un effetto protettivo contro la demenza mentre le sulfoniluree sembrano aumentarlo, come suggerito da un nuovo studio osservazionale pubblicato sulla rivista BMJ Open Diabetes Research & Care.
I dati sono stati ricavati da cartelle cliniche elettroniche a livello nazionale dalla US Veterans Affairs Administration e hanno evidenziato un rischio di demenza inferiore del 22% con la monoterapia con tiazolidinedioni e un rischio più elevato del 12% con la monoterapia con sulfonilurea, rispetto alla monoterapia con metformina. Gli effetti protettivi apparenti dei tiazolidinedioni sono risultati maggiori nei soggetti con sovrappeso o obesità.
La demenza è una malattia neurodegenerativa progressiva che ha colpito 55 milioni di persone in tutto il mondo nel 2015 e aumenta di quasi 10 milioni di casi ogni anno. Il diabete di tipo 2 è associato a un rischio elevato di demenza per tutte le cause, compresi i suoi due sottotipi principali, la malattia di Alzheimer e la demenza vascolare. La complessa fisiopatologia alla base di questa relazione può comprendere la resistenza all’insulina, l’iperglicemia, la neuroinfiammazione e l’alterata omeostasi energetica.
Effetti opposti delle sulfoniluree e dei tiazolidinedioni rispetto a metformina
I ricercatori del dipartimento di epidemiologia e biostatistica dell’Università dell’Arizona, Mel and Enid Zuckerman College of Public Health di Tucson hanno valutato i dati di quasi 560mila pazienti con diabete di tipo 2 che hanno iniziato la terapia con un farmaco ipoglicemizzante nel periodo 2001-2017 e lo hanno assunto per almeno un anno. Avevano almeno 60 anni e non presentavano demenza al basale. La maggior parte erano bianchi (76,8%) e maschi (96,9%), due terzi (63,1%) erano obesi e il livelli medio di emoglobina glicata (HbA1c) era del 6,8%.
Nel complesso, in 31mila hanno sviluppato demenza per tutte le cause. Il tasso medio di incidenza era di 8,2 casi per 1000 anni-persona e variava da 6,2 casi tra quanti assumevano metformina in monoterapia a 13,4 casi nei soggetti trattati sia con sulfonilurea che con un tiazolidinedione.
Dopo un anno di trattamento, rispetto alla monoterapia con metformina, il rapporto di rischio (HR) per la demenza per tutte le cause per la monoterapia con sulfonilurea era un significativo 1,12 (+12%), con un aumento osservato anche per la demenza vascolare (HR 1,14, +14%).
Al contrario, la monoterapia con tiazolidinedioni era associata a un rischio significativamente più basso di demenza per tutte le cause (HR 0,78, -22%), nonché di malattia di Alzheimer (HR 0,89, -11%) e demenza vascolare (HR 0,43, -57%), rispetto alla monoterapia con metformina.
Anche la combinazione metformina/tiazolidinedioni ha ridotto il rischio di demenza per tutte le cause (-11%), mentre i regimi che includevano le sulfoniluree hanno aumentato i rischi di demenza sia per tutte le cause che vascolare. La maggior parte dei risultati non è cambiata in modo significativo quando la finestra di esposizione al farmaco è stata estesa a 2 anni.
«I nostri risultati forniscono ulteriori informazioni per aiutare i medici nella selezione di farmaci ipoglicemizzanti per i pazienti con diabete di tipo 2 lieve o moderato e alto rischio di demenza» hanno scritto il primo autore Xin Tang e colleghi. «Si aggiungono sostanzialmente alla letteratura sugli effetti dei farmaci ipoglicemizzanti sulla demenza, in cui i risultati precedenti sono stati incoerenti».
«Studi con un tempo di follow-up inferiore a 3 anni hanno riportato principalmente associazioni nulle, mentre quelli con un tempo di follow-up più lungo in genere hanno prodotto risultati protettivi. Con un tempo medio di follow-up di 6,8 anni, abbiamo avuto una durata sufficiente per rilevare le differenze di trattamento» hanno aggiunto. «L’integrazione della terapia a base di sulfonilurea con metformina o tiazolidinedioni può parzialmente compensarne gli effetti pro-demenza. Questi risultati possono aiutare a informare la selezione dei farmaci per i pazienti anziani con diabete di tipo 2 ad alto rischio di demenza».
Effetti più pronunciati nelle persone obese
Gli effetti protettivi a 1 anno con i tiazolidinedioni, sia in monoterapia che in combinazione con metformina, rispetto alla sola metformina erano più significativi tra i partecipanti di età pari o inferiore a 75 anni e con un indice di massa corporea (BMI) superiore a 25 kg/. Invece il maggior rischio di demenza rilevato con le sulfoniluree è stato ulteriormente aumentato nei soggetti con BMI più elevato.
Evidenze da studi randomizzati necessarie per determinare causa ed effetto
«Questo è uno studio di dati del mondo reale ampio e ben condotto, che evidenzia l’importanza di verificare se i farmaci prescritti possono essere utili per prevenire la demenza» ha dichiarato al Science Media Center del Regno Unito Ivan Koychev, ricercatore clinico senior presso il dipartimento di psichiatria dell’Università di Oxford.
I risultati relativi ai tiazolidinedioni, noti anche come glitazoni, sono in linea con la letteratura esistente, che suggerisce una protezione della demenza con altri farmaci prescritti per il diabete di tipo 2 che non sono stati esaminati in questo studio, come i GLP-1 agonisti e gli SGLT2 inibitori, ha osservato.
«Anche se questo studio osservazionale ha rilevato un rischio di demenza inferiore con un tiazolidinedione rispetto al farmaco più comune usato nel diabete di tipo 2, mostra solo un’associazione tra l’assunzione e il rischio di demenza e non una relazione causale» ha commentato James Connell, capo della scienza traslazionale presso l’Alzheimer’s Research UK. «Sono necessari studi clinici in doppio cieco e controllati con placebo per vedere se queste molecole potrebbero aiutare a ridurre il rischio di demenza nelle persone con e senza diabete.
Referenze
Tang X et al. Use of oral diabetes medications and the risk of incident dementia in US veterans aged ≥60 years with type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2022 Sep;10(5):e002894.