Tumore al seno: la combinazione del nuovo inibitore chinasico capivasertib e fulvestrant (un farmaco ormonale) migliorano la sopravvivenza libera da progressione
Altro successo per AstraZeneca nel tumore della mammella, dopo l’annuncio di ieri dei risultati positivi dello studio SERENA-2 sul nuovo SERD camizestrant. Nello studio CAPItello-291 (NCT04305496) la combinazione del nuovo inibitore chinasico capivasertib (AZD5363) e fulvestrant (un farmaco ormonale) ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo fulvestrant (più un placebo) in pazienti con carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali (HR+), HER2-negativo o con bassa espressione di HER2 (HER2-Low), localmente avanzato o metastatico, recidivato o progredito durante o dopo la terapia ormonale.
Il trattamento con capivasertib più fulvestrant ha prodotto un miglioramento della PFS nell’intera popolazione di pazienti e in un sottogruppo prespecificato di pazienti portatori di alterazioni nei geni PIK3CA, AKT1 o PTEN. Lo studio ha quindi centrato entrambi i suoi endpoint primari.
Inoltre, nel braccio trattato con capivasertib più fulvestrant si è evidenziato un trend di miglioramento della sopravvivenza globale (OS) rispetto al solo fulvestrant. Il profilo di sicurezza della combinazione è apparso simile a quello di studi precedenti.
Potenziale nuova opzione terapeutica first-in-class
«I risultati dello studio di fase 3 CAPItello-291 dimostrano che capivasertib offre un miglioramento clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con carcinoma mammario HR-positivo. Questo potenziale nuovo farmaco potrebbe prolungare il tempo in cui il cancro è tenuto sotto controllo, che è una priorità per i pazienti e le loro famiglie», ha dichiarato Nicholas Turner, professore di Oncologia Molecolare presso l’Institute of Cancer Research di Londra e The Royal Marsden NHS Foundation Trust, in un comunicato stampa.
«Questi dati entusiasmanti indicano che capivasertib potrebbe diventare una nuova opzione terapeutica first-in-class per i pazienti con carcinoma mammario HR-positivo. Questi pazienti spesso vanno incontro a una progressione del tumore o sviluppano una resistenza alle terapie endocrine disponibili per la malattia avanzata e hanno un urgente bisogno di nuove terapie che aumentino l’efficacia degli approcci terapeutici ormonali», ha affermato nella nota diffusa dall’azienda Susan Galbraith, vicepresidente esecutivo di Oncology R&D di AstraZeneca.
Oltre 2,3 milioni di diagnosi di tumore al seno HR+ nel 2020
Il tumore al seno è la neoplasia più diffusa a livello mondiale, con una stima di 2,3 milioni di diagnosi nel 2020. Il sottotipo HR+ è il più diffuso (circa il 70% dei tumori al seno è considerato HR-positivo ed HER2-negativo o HER2-Low) e la crescita delle cellule tumorali HR+ è spesso alimentata dal recettore degli estrogeni.
Le terapie endocrine sono ampiamente utilizzate per il trattamento di prima linea tumore al seno HR+ avanzato, spesso combinate con inibitori di CDK4/6. Tuttavia, molti pazienti con malattia avanzata sviluppano resistenza agli inibitori di CDK4/6 e alle attuali terapie endocrine, e le opzioni terapeutiche sono limitate. Pertanto, l’ottimizzazione della terapia endocrina e il superamento della resistenza nei pazienti con malattia HR-positiva rappresentano aree molto attive della ricerca sul tumore della mammella.
Capivasertib
Capivasertib è un trattamento orale in fase di sperimentazione, attualmente in fase 3, per il trattamento di molteplici sottotipi di tumore della mammella e della prostata e in uno studio di fase 2 per il trattamento di alcune neoplasie ematologiche. Il nuovo agente, che è un inibitore chinasico potente e selettivo di tutte e tre le isoforme di AKT (AKT1/2/3), è in corso di valutazione in combinazione con le terapie esistenti in tumori che presentano alterazioni nella via PI3K/AKT/PTEN e nei tumori che dipendono dalla trasduzione del segnale attraverso questa via per la sopravvivenza. Capivasertib viene somministrato secondo uno schema intermittente, che consiste in quattro giorni di assunzione e tre di sospensione. Questo schema è stato scelto negli studi di fase iniziale sulla base della tollerabilità e del grado di inibizione del bersaglio.
Capivasertib è stato scoperto da AstraZeneca in seguito a una collaborazione con Astex Therapeutics (e alla sua collaborazione con l’Institute of Cancer Research e Cancer Research Technology Limited).
Lo studio CAPItello-291
CAPItello-291 è uno studio multicentrico internazionale (266 i centri coinvolti), randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Il trial è in corso e sta arruolando attivamente 834 pazienti che saranno assegnati al trattamento con fulvestrant 500 mg somministrato il giorno 1 delle settimane 1 e 3 del ciclo 1, e poi il giorno 1, settimana 1 di ogni ciclo successivo, in combinazione con capivasertib 400 mg somministrato in due compresse orali con uno schema di dosaggio settimanale intermittente, nei giorni da 1 a 4 di ogni settimana di un ciclo di trattamento di 28 giorni, nel braccio sperimentale. Nel braccio di controllo, i pazienti riceveranno fulvestrant e placebo.
Tra gli endpoint secondari vi sono la sopravvivenza globale, il tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione (valutato dallo sperimentatore), il tasso di risposta nella popolazione complessiva, la durata della risposta, il tasso di beneficio clinico, la comparsa e la frequenza di eventi avversi, la concentrazione plasmatica di capivasertib, la qualità della vita e il tempo al deterioramento definitivo del performance status ECOG.
Possono essere arruolati nello studio pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- confermato istologicamente, metastatico o localmente avanzato. Inoltre, i pazienti devono avere un performance status ECOG o WHO di 0-1, una malattia misurabile secondo i criteri RECIST ed essere idonei al trattamento con un regime contenente un inibitore dell’aromatasi.