In oncologia si afferma sempre di più il modello agnostico, che prevede il trattamento di un tumore sulla base della presenza nelle sue cellule di una data alterazione genetica
In oncologia si afferma sempre di più il modello agnostico, quello, cioè, che prevede il trattamento di un tumore sulla base non tanto della sua sede anatomica, quanto della presenza nelle sue cellule di una data alterazione genetica, aggredibile con un farmaco mirato (farmaco target) che colpisce in modo specifico quella alterazione. Un’evidenza in più a conferma del valore di questo approccio per la medicina di precisione arriva dallo studio MyPathway, un basket trial di fase 2a di cui sono stati presentati di recente nuovi risultati a Parigi, al congresso (ESMO) annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO).
Nello studio, in particolare l’inibitore di ALK alectinib e l’anti-PD-L1 atezolizumab hanno mostrato buoni tassi di risposta e un’attività clinica duratura in tumori che presentavano rispettivamente riarrangiamenti di ALK e un carico mutazionale del tumore (TMB) elevato, per i quali questi farmaci non sono approvati dalle autorità regolatorie.
Oltre a rafforzare il valore dell’approccio agnostico in oncologia, questo studio dimostra anche il valore degli studi basket disegnati per valutare l’efficacia di biomarcatori in diversi tipi di tumore che altrimenti non potrebbero essere studiati.
Lo studio MyPathway
Nell’ultimo decennio, il panorama dei farmaci target, in grado di colpire bersagli molecolari specifici, si è evoluto rapidamente e costantemente. Tuttavia, i dati sull’utilità di questi agenti per il trattamento di tumori solidi avanzati al di là della loro indicazione primaria sono ancora limitati.
Lo studio MyPathway (NCT02091141) è stato disegnato proprio per colmare questa lacuna. È uno studio basket multicentrico di fase 2a, non randomizzato, multi-braccio, e che utilizza un approccio agnostico, valutando l’attività di farmaci mirati in tumori solidi in stadio avanzato per i quali tali farmaci non sono indicati dall’Fda, ma che presentano alterazioni ‘targettabili’ con questi agenti, quali alterazioni di HER2, BRAF, ALK, EGFR e il pathway di Hedgehog (Hh) , nonché un elevato TMB. Le alterazioni sono state individuate prima dell’arruolamento con i test di routine.
L’endpoint primario dello studio è il tasso di risposta obiettiva (ORR) e gli autori hanno valutato anche la sicurezza.
I dati già noti
In precedenza, i ricercatori hanno presentato i dati di ORR ottenuti in pazienti con tumori che presentavano amplificazione e/o sovraespressione di HER2 trattati con la combinazione degli anticorpi monoclonali trastuzumab e pertuzumab (23,3%), pazienti con tumori con elevato TMB trattati con atezolizumab (38,1%) e pazienti con tumori con riarrangiamenti o altre alterazioni di ALK trattati con alectinib (rispettivamente, 30% e 0%).
Nella presentazione all’ESMO sono stati riportati i risultati aggiornati di questi sottogruppi e anche i risultati del sottogruppo con mutazioni di BRAF trattato con vemurafenib ± cobimetinib, del sottogruppo con alterazioni di Hh trattato con vismodegib e del sottogruppo con alterazioni di EGFR trattato con erlotinib (cutoff dei dati 24 marzo 2022).
Le caratteristiche dei pazienti
Fra l’aprile 2014 e il luglio 2020 sono stati arruolati nello studio 672 pazienti.
Complessivamente, 357 presentavano alterazioni di HER2 (sovraespressione, amplificazione, mutazioni attivanti quelle ricercate), 70 mutazioni di BRAF, 21 alterazioni di ALK, 13 mutazioni di EGFR, 174 un elevato TMB e 37 alterazioni del pathway di Hh.
L’età mediana era di 64 anni, la distribuzione nei due sessi era ben bilanciata, l’80% dei pazienti era di razza bianca, oltre il 90% aveva un performance status ECOG pari a 0 o 1 e il numero mediano di terapie sistemiche già effettuate era pari a due.
I pazienti arruolati avevano più di 20 tipi differenti di tumori e i più comuni erano il tumore del colon-retto (22%), del polmone (15%) delle vie biliari (10%) e della mammella (7%).
I risultati principali
Tra i biomarcatori indagati, si è visto che soprattutto la presenza di HER2-positività, del riarrangiamento di ALK, di un elevato TMB e di mutazioni di BRAF, nei pazienti trattati con il relativo farmaco target si è associata a tassi di ORR favorevoli e a una durevole attività clinica.
In particolare, nei 109 pazienti HER2-positivi (con IHC 3+ or ICH 2+/ISH+) trattati con trastuzumab più pertuzumab l’ORR è risultato del 32,1%, con una mediana della risposta confermata (DocR) di 7 mesi.
Nei pazienti con riarrangiamenti di ALK trattati con alectinib l’ORR è risultato del 30%, con una DocR mediana di 6,6 mesi, mentre in quelli con elevato TMB trattati con atezolizumab l’ORR e la DocR sono risultati rispettivamente del 39,5% e di 21 mesi e in quelli con mutazioni di BRAF trattati con vemurafenib ± cobimetinib rispettivamente del 24,3% e di 7,4 mesi.
Invece, la presenza di alterazioni di EGFR nei pazienti trattati con erlotinib si è associata a un ORR piuttosto basso, circa 8%, ma la numerosità del campione in quest’analisi era limitata (solo 13 pazienti).
Sul fronte della sicurezza, non ci sono state sorprese e sono stati osservati segnali nuovi rispetto ai profili già noti dei farmaci utilizzati.
In conclusione
I risultati dello studio, concludono gli autori, evidenziano dunque che la profilazione genomica ha il potenziale di identificare terapie mirate dotate di un’attività antitumorale significativa per pazienti affetti da tumori per i quali vi sono attualmente poche opzioni di trattamento disponibili e caratterizzati da un elevato unmet medical need.
Sono già in corso in Italia e nel mondo anche altri studi basket di medicina di precisione, per esempio lo studio TAPISTRY, che stanno arruolando pazienti assegnati a diverse coorti, cascuna trattata con farmaci target e chemo-free sulla base dei risultati dei test di profilazione genomica mediante il sequenziamento di nuova generazione (NGS).
Bibliografia
C.F. Friedman,, et al. MyPathway: A multiple target, multiple basket study of targeted treatments in tissue-agnostic cohorts of patients (pts) with advanced solid tumors. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S27-S54. 10.1016/annonc/annonc1037; https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/mypathway-a-multiple-target-multiple-basket-study-of-targeted-treatments-in-tissue-agnostic-cohorts-of-patients-pts-with-advanced-solid-tumors