Atrofia muscolare spinale di tipo 1: il trattamento giornaliero con risdiplam per 24 mesi ha portato a un miglioramento della funzione motoria
Il trattamento giornaliero con risdiplam per 24 mesi ha portato a un miglioramento della funzione motoria e al raggiungimento di traguardi motori (‘milestones’) dello sviluppo nei neonati con atrofia muscolare spinale (SMA) di tipo 1, secondo uno studio pubblicato su “Lancet Neurology”.
«La SMA di tipo 1 è una forma grave di atrofia muscolare spinale con sintomi che di solito si verificano a partire dai 6 mesi di età» scrivono gli autori, guidati da Riccardo Masson, dell’Unità di Neurologia dello Sviluppo presso l’Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano. «I neonati non trattati non sono in grado di sedersi senza supporto e hanno un’aspettativa di vita ridotta».
Come follow-up della seconda parte dello studio FIREFISH attualmente in corso, in cui i bambini con SMA di tipo 1 sono stati in grado di sedersi senza supporto per almeno 5 secondi dopo 12 mesi di trattamento con risdiplam, Masson e ricercatori hanno cercato di determinare la sicurezza e l’efficacia di risdiplam nei partecipanti allo studio per 24 mesi di trattamento.
La prima parte dello studio FIREFISH era dedicata esclusivamente alla determinazione della corretta dose di risdiplam da somministrare.
Le caratteristiche della patologia e del farmaco
La SMA è una patologia neuromuscolare progressiva, ereditaria e severa che provoca atrofia muscolare e complicanze correlate debilitanti. Rappresenta la causa genetica più comune di mortalità infantile, nonché una delle malattie rare più frequenti: colpisce infatti circa un bambino ogni 11.000.
Comporta la perdita progressiva di cellule nervose motorie del midollo spinale che controllano il movimento muscolare. A seconda del tipo di SMA, la forza fisica e la capacità di camminare, mangiare o respirare dei soggetti possono risultare significativamente ridotte o andare perdute.
La malattia è imputabile a una mutazione del gene ‘survival motor neuron 1’ (fattore di sopravvivenza dei motoneuroni 1; SMN) che determina una carenza della proteina SMA, presente in tutto l’organismo. Si fa sempre più evidente la convinzione che la SMA sia un disturbo multisistemico e che la perdita della proteina SMN possa influire su molti tessuti e cellule, impedendo il corretto funzionamento dell’organismo.
Risdiplam è un farmaco sperimentale somministrato per via orale in un ampio gruppo di pazienti con SMA di età compresa tra 1 mese e 60 anni. Questo medicinale è stato concepito per garantire un aumento prolungato dei livelli di proteina SMN a livello centrale e periferico attraverso la somministrazione giornaliera. Risdiplam è un modificatore di splicing dell’RNA diretto alla sopravvivenza del motoneurone 2.
La seconda parte dello studio FIREFISH: metodi
Lo studio multicentrico in aperto ha incluso 41 bambini di età compresa tra 1 e 7 mesi, tutti con una diagnosi geneticamente confermata di SMA e due copie del gene SMN2, che sono stati arruolati tra marzo e novembre 2018 in 14 ospedali di 10 Paesi in Europa, Nord America, Sud America e Asia.
Risdiplam è stato somministrato per os una volta al giorno alla dose di 0,2 mg/kg per i lattanti di età compresa tra 5 mesi e 2 anni. A 2 anni di età, la dose è stata aumentata a 0,25 mg/kg. I bambini di età compresa tra 1 e 3 mesi hanno iniziato il trattamento alla dose di 0,04 mg/kg, mentre quelli di età compresa tra 3 e 5 mesi hanno iniziato con 0,08 mg/kg. La dose iniziale è stata aggiustata a 0,2 mg/kg una volta che i dati di farmacocinetica erano disponibili per ciascun bambino.
Gli esiti secondari di interesse a 24 mesi includevano la capacità di stare seduti senza supporto per almeno 30 secondi, di stare da soli e di camminare da soli – capacità che sono state valutate mediante Bayley Scales of Infant and Toddler Development (terza edizione della sottoscala motoria lorda).
I ricercatori hanno confrontato questi endpoint con un criterio di prestazione del 5% basato sulla storia naturale della SMA di tipo 1.
La seconda parte dello studio FIREFISH: risultati
A 24 mesi erano rimasti nello studio 38 bambini, 18 dei quali sono stati in grado di sedersi senza supporto per almeno 30 secondi (IC 90%, 31-58). Nessun bambino poteva stare o camminare da solo dopo 24 mesi di trattamento.
Gli eventi avversi più comuni includevano infezione del tratto respiratorio superiore, riportate in 22 neonati (54%), mentre gli eventi avversi gravi più comuni sono stati polmonite in 16 neonati e difficoltà respiratoria in tre.
«Questi risultati mostrano guadagni significativi in termini di funzione motoria oltre il mese 12, confermando che il trattamento a lungo termine con risdiplam ha giovato ai pazienti con SMA di tipo 1» scrivono Masson e colleghi.
Bibliografia:
Masson R, Mazurkiewicz-Bełdzińska M, Rose K, et al. Safety and efficacy of risdiplam in patients with type 1 spinal muscular atrophy (FIREFISH part 2): secondary analyses from an open-label trial. Lancet Neurol. 2022 Oct 13:S1474-4422(22)00339-8. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00339-8. [Epub ahead of print] Link