L’agente sperimentale xanomelina-trospio ottiene miglioramenti significativi nei punteggi dei sintomi della schizofrenia senza causare effetti avversi problematici
L’agente sperimentale xanomelina-trospio (KarXT, Karuna Therapeutics) ottiene miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi nei punteggi dei sintomi della schizofrenia senza causare effetti avversi problematici. È quanto suggerisce una nuova ricerca presentata a Vienna, nel corso del 35° Congresso dell’ European College of Neuropsychopharmacology (ECNP).
Antipsicotico non correlato al blocco postsinaptico della dopamina
I risultati dello studio di fase 3 EMERGENT-2, che ha incluso più di 250 pazienti con schizofrenia, hanno mostrato che coloro che hanno ricevuto xanomelina-trospio per 5 settimane hanno ottenuto una significativa riduzione dei punteggi totali della Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) pari a oltre nove punti rispetto ai loro coetanei che hanno ricevuto placebo. Inoltre, i miglioramenti sono iniziati già alla settimana 2.
Oltre a significative riduzioni dei sintomi sia positivi che negativi, i risultati suggeriscono che l’agente è stato ben tollerato, con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) in gran parte di natura da lieve a moderata e transitoria.
Il ricercatore capo Christoph U. Correll, professore di Psichiatria presso la Zucker School of Medicine di Hofstra/Northwell, a Uniondale (New York), ha dichiarato che il prossimo studio EMERGENT-3 avrà una «componente europea» e che «la presentazione è prevista molto probabilmente per il primo trimestre del prossimo anno». Correll ha suggerito che il nuovo agente, se consegue «due studi positivi e una ragionevole sicurezza», potrebbe entrare a far parte della «prossima generazione di antipsicotici che non sono correlati al blocco postsinaptico della dopamina».
Meccanismo d’azione del nuovo farmaco combinato
Xanomelina-trospio è un nuovo composto che combina il doppio effetto agonista preferenziale del recettore muscarinico M1/M4 della xanomelina con l’effetto antagonista del recettore muscarinico limitato perifericamente del trospio. Un precedente studio di fase 2, basato sul confronto del farmaco con placebo in quasi 200 pazienti, aveva suggerito che la combinazione riducesse significativamente i sintomi della psicosi, portando all’attuale studio di fase 3.
Correll ha osservato che xanomelina-trospio riduce la psicosi attraverso un «approccio dal basso verso l’alto e dall’alto verso il basso». Da un lato, cioè, l’agonismo M4 diminuisce l’acetilcolina nell’area tegmentale ventrale e nello strato associato, «che poi diminuisce i livelli di dopamina dal basso verso l’alto», mentre l’agonismo M1 stimola il GABA e diminuisce la dopamina dall’alto verso il basso.
L’agonismo M1, tuttavia, stimola anche il sistema colinergico perifericamente, «che può dare nausea, vomito e anche alcuni problemi pressori e di polso arterioso» ha aggiunto Correll. Questa è stata la limitazione quando questo approccio è stato studiato da Lilly come trattamento per i pazienti con malattia di Alzheimer, ma l’aggiunta del trospio «tampona in qualche modo gli effetti periferici colinergici», ha specificato Correll.
Mentre ciò a sua volta può portare a dispepsia, secchezza delle fauci e stitichezza, Correll ha osservato che gli effetti avversi del nuovo agente sono «mitigati dalla titolazione», con i pazienti che impiegano fino a 8 giorni per raggiungere la dose completa. Il risultato è che il farmaco è stato «complessivamente tollerato e le dimensioni degli effetti erano piuttosto sorprendenti».
Eventi avversi intermittenti e limitati nel tempo
L’attuale studio ha incluso 252 pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni (età media: 45 anni) con diagnosi confermata di schizofrenia e che avevano recentemente sperimentato un peggioramento dei sintomi psicotici tale da giustificare il ricovero in ospedale. Tre quarti dei partecipanti erano uomini e circa un quarto caucasici. Tutti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a ricevere xanomelina-trospio o placebo dopo un periodo di screening di 2 settimane.
Xanomelina e trospio sono stati titolati da 50 mg/20 mg due volte al giorno a 125 mg/30 mg due volte al giorno e i pazienti sono stati trattati per un totale di 5 settimane. Le analisi di efficacia e sicurezza sono state condotte in chiunque avesse ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Alla fine del periodo di trattamento, la combinazione xanomelina-trospio è stata associata a una significativa riduzione dei punteggi totali PANSS, pari a 9,6 punti, rispetto al placebo; i punteggi sono diminuiti di 21,2 punti con il trattamento attivo contro gli 11,6 punti con placebo (P <0,0001). Il miglioramento significativo del punteggio totale PANSS è iniziato alla settimana 2 (P <0,05) e ha continuato ad accrescersi nel corso dello studio.
Xanomelina-trospio è stato anche associato a riduzioni significative dei punteggi della sottoscala positiva PANSS rispetto al placebo (P <0,0001), nonché a riduzioni dei punteggi della sottoscala negativa PANSS (P <0,01) e dei punteggi della sottoscala negativa PANSS Marder (P <0,01). Sebbene il 75,4% dei pazienti che hanno ricevuto xanomelina-trospio abbia manifestato un TEAE, rispetto al 58,4% del gruppo placebo, pochissimi hanno avuto un TEAE grave (solo l’1,6% in entrambi i gruppi).
TEAE che hanno portato all’interruzione del trattamento si sono verificati nel 7,1% del gruppo attivo, rispetto al 5,6% del gruppo placebo. I tassi complessivi di interruzione dello studio sono stati rispettivamente del 25% e del 21%. I TEAE più comuni con xanomelina-trospio sono stati costipazione (21,4%), dispepsia (19,0%), nausea (19,0%), vomito (14,3%) e mal di testa (13,5%).
I risultati hanno mostrato che i TEAE colinergici iniziavano tipicamente entro le prime 2 settimane di trattamento ed erano «intermittenti e di natura limitata nel tempo», osserva Correll. Inoltre, aggiungono, i livelli medi di pressione arteriosa erano «simili» tra i gruppi xanomelina-trospio e placebo «in ogni momento durante lo studio».
Correll ha riferito che mentre gli studi EMERGENT stanno testando xanomelina-trospio come monoterapia, il programma ARISE lo esaminerà come trattamento di ‘rinforzo’. «E questo è rilevante perché bisogna ammettere che i pazienti non cambiano i trattamenti» ha detto il ricercatore.
Correll ha suggerito che se xanomelina-trospio è in grado di avere un effetto sinergico con altri farmaci, «si potrebbe essere in grado di trattare le persone che attualmente non stanno beneficiando abbastanza del blocco postsinaptico della dopamina» per forse avvicinarsi un po’ ai benefici osservati con la clozapina, che «ha anch’essa effetti collaterali problematici».
Ulteriori studi per altre indicazioni psichiatriche e neurologiche
I risultati sono stati accolti calorosamente. Il co-presidente della sessione Mark Weiser, presidente del Dipartimento di Psichiatria della Sackler School of Medicine dell’Università di Tel Aviv (Israele), ha affermato che l’agente è «davvero rivoluzionario» nel campo. «È un composto non dopaminergico che contrasta la schizofrenia, quindi siamo tutti molto ottimisti al riguardo».
Karuna prevede di presentare una nuova domanda di autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco alla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per KarXT a metà del 2023. Il farmaco è anche in fase di sviluppo per il trattamento di condizioni psichiatriche e neurologiche diverse dalla schizofrenia, inclusa la malattia di Alzheimer.
Fonte:
35th European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) Congress, Wien 2022. Abstract: P.0193.