Tumore al colon-retto metastatico HER2-positivo: la somministrazione precoce di tucatinib in combinazione con trastuzumab produce benefici clinici
In pazienti con tumore colorettale metastatico HER2-positivo, trattati in precedenza, la somministrazione precoce di tucatinib in combinazione con trastuzumab produce benefici clinici che confermano il valore della combinazione quale strategia terapeutica ottimale.
Lo evidenziano i risultati di nuove analisi dello studio di fase 2 MOUNTAINEER presentati all’ultimo congresso dell’European Society for Medical Oncology (ESMO).
Infatti, nei pazienti dello studio MOUNTAINEER che non hanno risposto o sono progrediti dopo il trattamento con tucatinib in monoterapia l’aggiunta di trastuzumab a tucatinib ha consentito di ottenere un tasso di risposta globale (ORR) del 17,9% (IC al 95% 6,1%-36,9%) a fronte di un ORR del 3,3% (IC al 95% 0,1%-17,2%) ottenuto con la sola monoterapia.
Inoltre, le analisi presentate hanno mostrato che tra i pazienti trattati con il solo tucatinib (coorte C) un solo paziente ha raggiunto una risposta parziale, mentre il 76,7% ha ottenuto una stabilizzazione della malattia con un tasso di controllo della malattia (DCR) dell’80%. Invece, dei 28 pazienti che dopo la mancata risposta o la progressione con la monoterapia hanno potuto avvalersi del trattamento di combinazione tucatinib/trastuzumab, cinque pazienti hanno ottenuto una risposta parziale e 18 hanno raggiunto la stabilizzazione della malattia con un DCR pari all’82,1%.
«Sebbene per tucatinib [da solo] l’ORR sia stato basso, il DCR è stato sorprendentemente alto (80%)», ha dichiarato John H. Strickler del Duke Cancer Center di Durham, in North Carolina, e primo autore della ricerca e ha continuato: «Abbiamo anche visto che aggiungendo trastuzumab a tucatinib possiamo convertire i non responder in responder. Questo indica che la strategia di trattamento ottimale per un individuo con carcinoma del colon-retto HER2-positivo è quella di combinare tucatinib e trastuzumab fin dall’inizio del trattamento. Questo produce tassi di risposta più elevati con un eccellente controllo della malattia e [porta a] una durata mediana della risposta superiore a un anno».
Le premesse dello studio
Secondo Strickler: «La [sovraespressione] di HER2 è presente in circa il 3% dei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico e nei pazienti con malattia RAS e BRAF wild-type abbiamo riscontrato percentuali fino al 10% o più».
La terapia orale con tucatinib è altamente selettiva e ha mostrato una certa attività antitumorale in alcuni tipi di tumore, come il tumore al seno, oltre che in modelli preclinici di xenotrapianto di tumore colorettale HER2-positivo. In aggiunta, la combinazione dei due farmaci che agiscono con meccanismo d’azione differente sul recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), tucatinib e trastuzumab, ha mostrato di possedere una elevata capacità di inibire la crescita tumorale che risulta maggiore di quella ottenuta con trastuzumab o tucatinib da soli.
Lo studio MOUNTAINEER
MOUNTANEER (NCT03860272) è un trial multicentrico randomizzato, in aperto, disegnato per valutare efficacia e sicurezza di tucatinib in combinazione con trastuzumab o come agente singolo in pazienti con tumore del colon-retto metastatico con amplificazione di HER2, già trattato con terapie standard.
Allo studio potevano partecipare pazienti con tumore del colon-retto metastatico in progressione dopo trattamento con fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecan e un anticorpo monoclonale anti-VEGF, con tumore HER-positivo e RAS wild-type. L’amplificazione e/o la sovraespressione di HER2, condotta a livello locale, sono state determinate mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS), ibridazione in situ fluorescente (FISH) o immunoistochimica (3+ o 2+ e amplificata da FISH).
Lo studio prevedeva una coorte pilota di pazienti con carcinoma colorettale metastatico HER2-positivo (coorte A), che sono stati trattati con tucatinib (300 mg due volte al giorno) per via orale, in combinazione con trastuzumab per via endovenosa (8 mg/kg come dose di carico, poi 6 mg/kg ogni 3 settimane). Sulla base dei risultati molto positivi di questa prima fase, lo studio è stato ampliato e sono stati inclusi ulteriori pazienti, assegnati in modo casuale a due coorti: la coorte B, in cui i pazienti sono stati trattati con tucatinib più trastuzumab e la coorte C in cui i pazienti sono stati trattati con il solo tucatinib.
Risultati migliori con la combinazione
I primi risultati dello studio MOUNTANEER avevano mostrato per i pazienti delle coorti A e B trattati con la combinazione un ORR del 38%, valutato in cieco da revisori indipendenti in modo centralizzato (BICR), mentre nei pazienti della coorte C trattati con tucatinib in monoterapia è stato ottenuto un ORR del 3,3%.
«Tuttavia», ha dichiarato lo sperimentatore «lo studio consentiva ai pazienti assegnati alla coorte C di passare alla combinazione tucatinib/trastuzumab se non avessero risposto entro 12 settimane dall’inizio del trattamento. Dopo il crossover, l’ORR è stato [quasi] del 18% con una DCR dell’82%, quindi, dopo l’aggiunta di trastuzumab a tucatinib abbiamo osservato risposte migliori».
Sicurezza confermata
I dati sulla sicurezza hanno mostrato che sia tucatinib in monoterapia sia il regime di combinazione sono stati ben tollerati dai pazienti e i risultati sono stati coerenti con il profilo di sicurezza di tucatinib.
Nella coorte C, il 26,7% dei pazienti ha manifestato un evento avverso di grado 3 o superiore. Dopo il crossover, il 21,4% dei pazienti ha riportato eventi avversi di grado 3 o superiore di nuova insorgenza o peggiorati.
«Per i pazienti che hanno sviluppato eventi avversi e tossicità con la chemioterapia, questo trattamento rappresenta un gradito sollievo. La maggior parte degli eventi avversi è gestibile ed è abbastanza raro che gli eventi avversi provochino l’interruzione o la riduzione della dose di tucatinib», ha dichiarato Strickler.
Secondo lo sperimentatore, dunque, tucatinib più trastuzumab rappresenta non solo un trattamento efficace, ma anche un trattamento che offre a molti pazienti una qualità di vita elevata.
Strickler ha dichiarato: «Il nostro obiettivo iniziale con MOUNTAINEER era quello di consentire a tucatinib e trastuzumab di diventare un’opzione per i pazienti con tumore colorettale HER2-positivo». Ha poi continuato: «Un aspetto sorprendente della nostra analisi è l’aver osservato tassi di risposta molto più elevati di quelli attesi in un setting successivo alla prima linea». Secondo lo sperimentatore, tali tassi di risposta sono stati ottenuti a fronte di un profilo di tollerabilità molto favorevole. «Ci auguriamo che in futuro questo trattamento diventi uno standard-of-care per questi pazienti» ha commentato Strickler.
Gli sviluppi futuri
Sulla base di questi risultati molto promettenti i ricercatori avvieranno un nuovo studio randomizzato, MOUNTAINEER-03, che valuterà in prima linea la combinazione tucatinib/trastuzumab con FOLFOX6 modificato contro la terapia standard. «Ci auguriamo che i dati supporteranno questa terapia come potenziale opzione di prima linea» ha detto Strickler.
Le conclusioni dello sperimentatore
Commentando i risultati dello studio lo sperimentatore ha infine dichiarato: «Il messaggio chiave [di questi risultati] è che HER2 è un target utile. È un biomarcatore che possiamo usare per selezionare i pazienti evitando loro alcune terapie a cui rispondono meno, come le terapie anti-EGFR, ma anche per identificare le terapie più attive. Questi regimi anti-HER2 offrono spesso ai pazienti un forte beneficio clinico con alti tassi di risposta. In alcuni casi offrono anche una lunga durata della risposta e un profilo di tollerabilità molto favorevole».
Bibliografia
H.J. Strickler, et al. Additional analyses of MOUNTAINEER: a phase II study of tucatinib and trastuzumab for HER2-positive mCRC. Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):S1394. doi:10.1016/j.annonc.2022.08.023 Link