Amiloidosi da transtiretina: il trattamento con NTLA-2001, una a terapia sperimentale di editing genico CRISPR-Cas9, ha portato a risposte rapide
Il trattamento con NTLA-2001, una a terapia sperimentale di editing genico CRISPR-Cas9, ha portato a risposte rapide nei pazienti affetti da amiloidosi da transtiretina (TTR) con cardiomiopatia (ATTR-CM), come dimostrano i risultati intermedi di un trial di fase 1. La ricerca è stata presentata all’American Heart Association Scientific Sessions 2022 di Chicago.
I livelli sierici della proteina TTR, che causa la malattia, sono stati ridotti di almeno il 90% al giorno 28 con una singola infusione di NTLA-2001 a due dosi diverse, con riduzioni sostenute per 4-6 mesi di follow-up.
NTLA-2001 è stato generalmente ben tollerato e i risultati sono stati simili nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA I-III.
“Questi dati supportano ed estendono ulteriormente i primi risultati che dimostrano la promessa dell’editing genomico in vivo basato su CRISPR nell’uomo”, ha dichiarato Julian Gillmore, MBBS, che guida lo studio presso lo University College di Londra.
“Più specificamente, le profonde riduzioni di TTR osservate nei pazienti con amiloidosi ATTR in questo studio offrono una reale possibilità di miglioramento clinico in una condizione che finora è stata progressiva e invariabilmente fatale”, ha aggiunto.
Mutazioni nel gene TTR e cambiamenti nella stabilità della proteina TTR legati all’età possono causare un errato ripiegamento della proteina TTR, con conseguenti depositi di amiloide nei tessuti della pelle e del miocardio. Si stima che circa 50mila persone in tutto il mondo siano affette da ATTR ereditaria e fino a 500mila da amiloidosi ATTR wild-type. La cardiomiopatia amiloide è sottodiagnosticata e senza trattamento fatale entro 3-10 anni. Le attuali opzioni terapeutiche rallentano solo la progressione e richiedono la somministrazione per tutta la vita.
I risultati dello studio sulla polineuropatia, riportati l’anno scorso, sono stati accolti come una svolta e un’ulteriore prova di concetto del fatto che CRISPR potrebbe essere usato per trattare altre malattie.
L’editing genico CRISPR ha avuto successo, ad esempio, nella β-talassemia e nella malattia della falce, ma ha coinvolto cellule staminali estratte dal midollo osseo dei pazienti, modificate in laboratorio e poi sostituite.
Sviluppato da Intellia Therapeutics e Regeneron, NTLA-2001 è un trattamento in vivo che utilizza nanoparticelle lipidiche contenenti l’RNA messaggero per Cas9 e un RNA a guida singola che ha come bersaglio la TTR nel fegato, dove viene prodotta quasi esclusivamente.
La nuova analisi ha incluso 12 pazienti con insufficienza cardiaca: 3 in classe NYHA I-II e 6 in classe NYHA III che hanno ricevuto una dose singola di NTLA-2001 a 0,7 mg/kg, mentre i restanti 3 pazienti in classe NYHA I-II hanno ricevuto una dose singola di 1,0 mg/kg.
Durante il follow-up fino a 6 mesi, le riduzioni della TTR sono state in media pari a:
– 93% nel gruppo NYHA I-II con 0,7 mg/kg a 6 mesi
– 94% nel gruppo NYHA III con 0,7 mg/kg a 4 mesi
– 92% nel gruppo 1,0 mg/kg NYHA I-II a 4 mesi.
Otto pazienti hanno riportato eventi avversi lievi o moderati e 2 pazienti hanno manifestato reazioni transitorie all’infusione, tra cui una reazione di grado 3 nel gruppo 0,7 mg/kg NYHA classe III che si è risolta senza conseguenze cliniche. Questo gruppo è stato ampliato a 6 pazienti secondo il protocollo di studio. Non sono stati segnalati altri eventi avversi correlati al trattamento di grado superiore al 1 e non è stata intrapresa un’ulteriore escalation della dose, ha riferito Gillmore.
Non sono stati riscontrati risultati di laboratorio clinicamente rilevanti; un paziente ha avuto un innalzamento transitorio di grado 1 degli enzimi epatici.
Uno svantaggio della CRISPR è il potenziale di effetti fuori bersaglio, ma Gillmore ha detto in un’intervista che gli sviluppatori del farmaco hanno seguito un “processo molto rigoroso nella selezione dell’RNA guida, che è quello che mira realmente alla specificità del gene TTR”.
Questo è un punto molto, molto importante”, ha detto. “Quando hanno condotto vari studi utilizzando, ad esempio, epatociti umani primari, non hanno trovato alcuna evidenza di editing fuori bersaglio a concentrazioni di NTLA-2001 tre volte superiori all’EC90, la concentrazione alla quale si abbatte la proteina del 90%. Quindi, quello che possiamo dire al momento è che la specificità di NTLA-2001 per il gene TTR sembra essere assoluta”.
Per quanto riguarda le altre sfide future, Gillmore ha aggiunto: “Credo che si tratti di vedere se l’abbattimento ottenuto si tradurrà in un maggiore beneficio clinico”.
Il relatore invitato Kevin M. Alexander, MD, Stanford University in California, ha affermato che recentemente sono state introdotte terapie che stabilizzano o riducono la TTR e che hanno migliorato i risultati dell’amiloidosi ATTR, tra cui tafamidis e patisiran.
Ciononostante, è rimasta insoddisfatta l’esigenza di sviluppare terapie in grado di arrestare o invertire la malattia, efficaci nell’ATTR avanzata e con una via o una frequenza di somministrazione migliore, dato che si tratta di una malattia cronica.
Alexander ha osservato che le riduzioni superiori al 90% sono state ottenute con dosi più elevate rispetto a quelle utilizzate nel braccio della polineuropatia, riportate lo scorso anno, ma sono state ben tollerate in pazienti che per la maggior parte presentavano ATTR di tipo selvatico (83%) e riflettono la popolazione di ATTR di tipo selvatico nella pratica. “I dati supportano la considerazione di successivi studi di efficacia per questo composto”.
Le domande senza risposta negli studi sull’ATTR in corso sono se la riduzione della TTR si traduca in un miglioramento degli esiti clinici, la sicurezza a lungo termine della riduzione della TTR e l’efficacia di NTLA-2001, in particolare nei pazienti a rischio più elevato, come quelli in classe NYHA III e quelli con ATTR ereditaria, ha detto Alexander.
Nel corso di un incontro con i media, Kiran Musunuru, MD, University of Pennsylvania, Philadelphia, ha sottolineato che nel recente studio APOLLO-B su patisiran, i pazienti affetti da amiloidosi ATTR con cardiomiopatia hanno ottenuto una riduzione media della TTR dell’87%, ma necessitano di infusioni endovenose ogni 3 settimane per il resto della loro vita.
Al contrario, l’editing genico è una terapia unica”, ha detto. “Si riceve un singolo trattamento che spegne il gene TTR in modo permanente e gli effetti sono duraturi e probabilmente durano tutta la vita”.
Musunuru ha osservato che i pazienti che hanno ricevuto patisiran hanno anche migliorato in modo significativo e sostanziale la capacità funzionale e la qualità della vita rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo. “Sulla base dei risultati odierni, possiamo aspettarci che nei futuri studi clinici sull’editing genico si verifichino gli stessi effetti benefici e possibilmente anche un beneficio in termini di mortalità”.
Lo studio di oggi è importante anche perché fa parte della prima ondata di introduzione di CRISPR nel corpo per una serie di malattie, ha commentato.
L’editing del gene TTR si distingue perché è il primo studio CRISPR a mostrare un successo inequivocabile, come dimostra la riduzione di oltre il 90% della TTR”, ha detto Musunuru. “Quindi, a mio avviso, è una pietra miliare per la medicina moderna”.
First-in-Human in vivo CRISPR/Cas9 Editing of the TTR Gene by NTLA-2001 in Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy, American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2022. Abstract 20080. Presented November 5, 2022.