Studio confronta clortalidone e idroclorotiazide nel trattamento dell’ipertensione e nella prevezione degli eventi cardiocerebrovascolari ad essa correlati
In un nuovo studio randomizzato condotto in un setting di real life non sono state riscontrate differenze negli esiti cardiovascolari principali con l’uso di due diversi diuretici – clortalidone o idroclorotiazide – nel trattamento dell’ipertensione e nella prevezione degli eventi cardiocerebrovascolari ad essa correlati.
Il Diuretic Comparison Project (DCP), condotto su oltre 13.500 veterani statunitensi di età pari o superiore a 65 anni, ha mostrato tassi quasi identici di endpoint primario composito, tra cui infarto miocardico (MI), ictus, morte per cause diverse dal cancro, ricovero per insufficienza cardiaca acuta o rivascolarizzazione urgente, dopo una media di 2,4 anni di follow-up.
Non è stata riscontrata alcuna differenza in nessuno dei singoli endpoint o in altri esiti cardiovascolari secondari.
Tuttavia, nel sottogruppo di pazienti con anamnesi di infarto o ictus (che costituivano circa il 10% della popolazione dello studio), si è registrata una riduzione significativa dell’endpoint primario con il clortalidone, mentre i pazienti senza anamnesi di infarto o ictus sembravano avere un rischio maggiore di eventi di esito primario durante la somministrazione di clortalidone rispetto a quelli che ricevevano idroclorotiazide.
Lo studio DCP è stato presentato oggi all’American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2022, da Areef Ishani, MD, direttore della Minneapolis Primary Care and Specialty Care Integrated Community e direttore della Veterans Administration (VA) Midwest Health Care Network.
Alla domanda su come interpretare i risultati per la pratica clinica, Ishani ha risposto: “Penso che ora possiamo dire che ciascuno uno di questi due farmaci è appropriato per il trattamento dell’ipertensione”. Ma ha aggiunto che la decisione su cosa fare con il sottogruppo di pazienti con precedente MI o ictus è stata più “impegnativa”.
Ishani ha spiegato che sia il clortalidone che l’idroclorotiazide esistono da oltre 50 anni e sono considerati trattamenti di prima linea per l’ipertensione. I primi studi suggerivano migliori esiti cardiovascolari e un migliore controllo della pressione arteriosa nelle 24 ore con il clortalidone, ma studi osservazionali recenti non hanno mostrato maggiori benefici con il clortalidone. Questi studi hanno suggerito che il clortalidone può essere associato a un aumento degli eventi avversi, come ipopotassiemia, lesioni renali acute e malattie renali croniche.
Studio pragmatico
Lo studio DCP è stato condotto per cercare di rispondere definitivamente alla domanda se il clortalidone fosse superiore all’idroclorotiazide. Lo studio pragmatico aveva un disegno “point-of-care” che permetteva ai partecipanti e agli operatori sanitari di sapere quale farmaco veniva prescritto e di somministrarlo in un contesto reale.
“I pazienti possono continuare a curarsi normalmente con il loro team di assistenza abituale, perché abbiamo integrato questo studio nelle cliniche di assistenza primaria”, ha detto Ishani. “Abbiamo seguito i risultati dei partecipanti utilizzando la loro cartella clinica elettronica. Questo studio non è stato invasivo, è stato efficace dal punto di vista dei costi ed è stato poco costoso. Inoltre, siamo riusciti a reclutare un’ampia popolazione rurale, cosa insolita per gli studi randomizzati di grandi dimensioni, dove di solito ci si affida ai grandi centri medici accademici”.
Utilizzando le cartelle cliniche elettroniche del VA, gli sperimentatori hanno reclutato i medici di base, che hanno identificato i pazienti di età superiore ai 65 anni che ricevevano idroclorotiazide (25 mg o 50 mg) per l’ipertensione. Questi pazienti (il 97% dei quali era di sesso maschile) sono stati poi assegnati in modo casuale a continuare a ricevere idroclorotiazide o a passare a una dose equivalente di clortalidone. I pazienti sono stati seguiti attraverso la cartella clinica elettronica, le richieste di rimborso Medicare e il National Death Index.
I risultati, dopo un follow-up mediano di 2,4 anni, non hanno mostrato differenze nel controllo della pressione sanguigna tra i due gruppi.
In termini di eventi clinici, l’esito primario composito di MI, ictus, morte per cause diverse dal cancro, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca acuta o rivascolarizzazione urgente si è verificato nel 10,4% del gruppo clortalidone e nel 10,0% del gruppo idroclorotiazide ( hazard ratio [HR], 1,04; 95% CI, 0,94 – 1,16; P = .4).
Non c’è stata inoltre alcuna differenza nei singoli componenti dell’endpoint primario o negli esiti secondari di mortalità per tutte le cause, rivascolarizzazione o disfunzione erettile.
In termini di eventi avversi, il clortalidone è stato associato a un aumento dell’ipopotassiemia (6% vs 4,4%; HR, 1,38), ma non vi è stata alcuna differenza nell’ospedalizzazione per lesioni renali acute.
Benefici molto diversi nel sottogruppo IMA e ictus
Nell’analisi di sottogruppo, i pazienti con anamnesi di IMA o ictus che ricevevano clortalidone hanno registrato una riduzione significativa del 27% dell’endpoint primario (HR, 0,73; 95% CI, 0,57 – 0,94). Al contrario, i pazienti senza storia di IMA o ictus sembravano andare peggio durante l’assunzione di clortalidone (HR, 1,12; 95% CI, 1,00 – 1,26).
“Siamo rimasti sorpresi da questi risultati”, ha dichiarato Ishani. “Ci aspettavamo che il clortalidone fosse complessivamente più efficace. Tuttavia, la conoscenza di queste differenze nei pazienti che hanno una storia di malattie cardiovascolari può influenzare la cura dei pazienti. È meglio che le persone parlino con i loro medici curanti di quale di questi farmaci sia migliore per le loro esigenze individuali”.
E ha aggiunto: “Sono necessarie ulteriori ricerche per esplorare ulteriormente questi risultati, perché non sappiamo come possano adattarsi al trattamento della popolazione generale”.
Ishani ha osservato che un limite di questo studio è che la maggior parte dei pazienti riceveva una dose bassa di clortalidone, mentre gli studi precedenti che suggerivano benefici con il clortalidone utilizzavano una dose più alta.
“Ma il mondo ha votato: abbiamo coinvolto 4.000 medici in questo studio e la stragrande maggioranza sta usando una dose bassa di idroclorotiazide. E questo è uno studio definitivamente negativo”, ha detto. “Il mondo ha votato anche perché i pazienti che hanno assunto idroclorotiazide sono stati 10 volte più numerosi di quelli che hanno assunto clortalidone”.
Commentando lo studio nel corso di una conferenza stampa dell’AHA, Biykem Bozkurt, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, ha sottolineato che in tutti i principali studi sull’ipertensione condotti dal National Institutes of Health è stato rilevato un segnale di beneficio con il clortalidone rispetto ad altri antipertensivi.
“Abbiamo sempre avuto l’idea che il clortalidone fosse migliore”, ha detto. “Ma questo studio non mostra alcuna differenza nei principali endpoint cardiovascolari. C’era più ipokaliemia con il clortalidone, ma questo è riconoscibile perché il clortalidone è un diuretico più potente”.
Altre limitazioni dello studio DCP sono il suo disegno open-label, che potrebbe introdurre alcuni pregiudizi; gli effetti duraturi dell’idroclorotiazide – la maggior parte di questi pazienti riceveva questo agente come terapia di fondo; e l’impossibilità di esaminare l’efficacia della decongestione degli agenti in uno studio così pragmatico, ha osservato Bozkurt.
L’autrice ha dichiarato che vorrebbe vedere ulteriori analisi nel sottogruppo di pazienti con precedente MI o ictus. “Questo risultato significa che il clortalidone è migliore per i pazienti più malati o è solo dovuto al caso?”, ha chiesto.
“Sebbene questo studio dimostri la stessa efficacia di questi due diuretici nella popolazione target, la questione dei sottogruppi di pazienti per i quali utilizzare un diuretico più potente credo rimanga senza risposta”, ha concluso.
Daniel Levy, MD, direttore del Framingham Heart Study presso il National Heart, Lung, and Blood Institute, ha ricordato che il clortalidone ha mostrato risultati impressionanti in precedenti importanti studi sull’ipertensione, tra cui SHEP e ALLHAT.
Ha affermato che il DCP è uno studio pragmatico che affronta una lacuna di conoscenze e che “non sarebbe mai stato condotto dall’industria”.
Levy ha concluso che i risultati che non mostrano differenze negli esiti tra i due diuretici sono “convincenti”, anche se rimangono alcune domande.
Tra questi, un possibile pregiudizio nei confronti dell’idroclorotiazide: sono stati selezionati pazienti che stavano già assumendo quel farmaco e che quindi avrebbero già avuto una risposta favorevole ad esso. Inoltre, poiché lo studio è stato condotto su una popolazione maschile più anziana, si chiede se i risultati possano essere generalizzati alle donne e ai pazienti più giovani.
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2022. Presentation 19443. Presented November 5, 2022.