Il trattamento con olpasiran abbassa in modo sicuro i livelli di lipoproteina(a) nei pazienti con livelli elevati e con malattia cardiovascolare aterosclerotica
Il trattamento con olpasiran (già AMG 890) somministrato in iniezioni seriali a distanza di almeno 3 mesi l’una dall’altra, abbassa in modo sicuro i livelli di lipoproteina(a) nei pazienti con livelli elevati di lipoproteina(a) [Lp(a)] (>150 nmol/L) e con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con alcune dosi che riducono le concentrazioni di Lp(a) fino al 100%.
Lo dimostra lo studio OCEAN(a)-DOSE presentato durante la Late-Breaking Science Session del 6 novembre dell’American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2022 a Chicago, Illinois, e contemporaneamente pubblicato sul New England Journal of Medicine.
Lo studio, un trial di fase II, è stato progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la dose ottimale di olpasiran negli adulti con ASCVD conclamata per ridurre la Lp(a).
Sviluppato da Amgen, olpasiran è un piccolo RNA interferente progettato per ridurre la produzione corporea di apolipoproteina(a), un componente chiave della Lp(a) che è stato associato a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari.
La Lp(a) è un bersaglio molto interessante per i produttori di farmaci, perché è altamente determinata geneticamente e livelli più elevati sono associati a un aumento del rischio di ASCVD. Anche in numerosi studi osservazionali sono state osservate associazioni graduali e dose-dipendenti tra Lp(a) ed esiti clinici. Circa il 20% delle persone con ASCVD presenta livelli elevati di Lp(a), definiti come 150 nmol/L o superiori.
Nelle linee guida statunitensi per il trattamento del colesterolo alto, la Lp(a) elevata è considerata un fattore di rischio per aiutare i medici e i pazienti a prendere una decisione informata sul trattamento per la riduzione del colesterolo LDL. In Europa, le linee guida raccomandano di controllare la Lp(a) per la stratificazione del rischio CVD nelle persone almeno una volta nel corso della vita, anche se la raccomandazione è relativamente debole.
Lo studio
OCEAN(a)-DOSE è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di ricerca della dose di olpasiran in 281 pazienti con ASCVD accertata e livelli di Lp(a) >150 nmol/L. I pazienti sono stati randomizzati a una delle quattro dosi di olpasiran (10 mg Q12 settimane, 75 mg Q12 settimane, 225 mg Q12 settimane o 225 mg Q24 settimane) o al placebo, somministrato per via sottocutanea.2 In tutte le coorti, la concentrazione mediana di Lp(a) al basale era 260,3 nmol/L.
I pazienti che hanno ricevuto 75 mg o dosi superiori ogni 12 settimane hanno avuto una riduzione della Lp(a) pari o superiore al 95% rispetto al placebo alla settimana 36. A queste dosi (75 mg o superiori), oltre il 98% dei pazienti ha raggiunto un livello di Lp(a) pari o inferiore a 125 nmol/L alla settimana 36. Complessivamente, i tassi di eventi avversi sono stati simili nei bracci olpasiran e placebo. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono stati le reazioni al sito di iniezione, principalmente il dolore.
“La ricerca epidemiologica ha dimostrato che la Lp(a) è un fattore di rischio indipendente ed è principalmente determinata geneticamente. È stato stimato che fino al 20% delle persone in tutto il mondo vive con livelli elevati, che sono collegati a un rischio maggiore di malattie cardiache e ictus e a un potenziale onere significativo per i pazienti affetti da malattie cardiovascolari “5 , ha dichiarato David M. Reese, vicepresidente esecutivo di Ricerca e Sviluppo di Amgen. “I dati di Fase 2 su olpasiran presentati all’AHA continuano a dimostrare una significativa riduzione della Lp(a) e forniscono una forte evidenza a sostegno del suo potenziale per i pazienti affetti da ASCVD. Non vediamo l’ora di studiare ulteriormente questo trattamento negli studi clinici di Fase 3, che prevediamo di iniziare ad arruolare nel dicembre 2022”.
Alla settimana 36, la Lp(a) è aumentata in media del 3,6% nel braccio placebo, mentre si sono registrate riduzioni sostanziali dei livelli di Lp(a) in tutti i bracci di olpasiran. Le riduzioni percentuali medie aggiustate per il placebo sono state del 70,5% per 10 mg ogni 12 settimane, del 97,4% per 75 mg ogni 12 settimane, del 101,1% per 225 mg ogni 12 settimane e del 100,5% per 225 mg ogni 24 settimane .2
“Attualmente non esistono farmaci approvati in grado di ottenere riduzioni consistenti e durature della concentrazione di Lp(a)”, ha dichiarato Michelle L. O’Donoghue, ricercatore senior del TIMI Study Group presso il Brigham and Women’s Hospital e ricercatore principale globale dello studio OCEAN(a)-DOSE. “L’interferenza dell’RNA con olpasiran è un approccio terapeutico promettente che ha portato a una riduzione profonda e sostenuta della concentrazione di Lp(a) in questo studio di Fase 2”.
Lipoproteina (a) un fattore di rischio indipendente
Oltre ai noti fattori di rischio cardiovascolari sta emergendo negli ultimi anni un ruolo sempre più importante di una molecola scoperta già nel 1963 da K. Berg: la lipoproteina (a). Il 70-90% del suo valore è su base genetica mentre minima è l’influenza da parte dei fattori ambientali.
La relazione tra la Lp(a) e la malattia aterosclerotica è risultata ben consolidata in studi epidemiologici, metanalisi e in studi di randomizzazione mendeliana dimostrando l’associazione tra la sua alta concentrazione e sindrome coronarica acuta e cronica, stenosi valvolare aortica ed ictus ischemico. Sebbene il collegamento tra CVD e lp(a) sia ormai ben chiaro non esistono attualmente farmaci approvati per la riduzione dei suoi livelli.
La Lp(a) è geneticamente determinata3-5 ed è un presunto fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari (CVD). Sebbene non sia stata stabilita una soglia concordata per la Lp(a) elevata, circa il 20% degli adulti presenta una Lp(a) >125 nmol/L (o circa 50 mg/dL).3 Dagli studi fisiopatologici, epidemiologici e genetici è emersa l’evidenza del ruolo potenziale della Lp(a) elevata nel contribuire all’infarto del miocardio, all’ictus e alla malattia arteriosa periferica.
Informazioni su OCEAN(a)
Il programma clinico OCEAN(a) (Olpasiran Trials of Cardiovascular Events And LipoproteiN(a) Reduction) per olpasiran, in fase di sperimentazione da parte di Amgen, è finalizzato al trattamento di pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) e livelli elevati di Lp(a) per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari.
OCEAN(a)-DOSE è uno studio di Fase 2 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto su 281 pazienti con ASCVD e Lp(a) >150 nmol/L. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a una delle quattro dosi attive sottocutanee di olpasiran (10 mg Q12 settimane, 75 mg Q12 settimane, 225 mg Q12 settimane o 225 mg Q24 settimane) o al placebo. L’endpoint primario è la variazione percentuale della Lp(a) rispetto al basale a 36 settimane. L’endpoint secondario è la variazione percentuale della Lp(a) rispetto al basale a 48 settimane.
Un endpoint esplorativo prespecificato era la variazione percentuale della Lp(a) rispetto al basale a ogni visita programmata per il gruppo con dose di 225 mg Q24 settimane.