Aprocitentan, antagonista duale del recettore dell’endotelina, efficace nell’ipertensione resistente secondo i risultati di uno studio di fase 3
Aprocitentan, un nuovo antagonista duale del recettore dell’endotelina (ERA), ha ridotto significativamente la pressione sanguigna (BP) e ha mantenuto l’effetto fino a 48 settimane quando aggiunto alla terapia antipertensiva di base standardizzata in pazienti con ipertensione difficile da controllare (a volte indicata come ipertensione resistente). I dati – emersi dallo studio registrativo di fase 3 PRECISION – sono stati presentati a Chicago, durante le sessioni scientifiche dell’American Heart Association (AHA) 2022 e contemporaneamente pubblicati online su “The Lancet”.
Contrastato il meccanismo fisiopatologico dell’endotelina
L’ipertensione (HTN), o pressione alta (di solito definita come 140/90 mmHg o superiore), è una delle principali cause di malattie cardiovascolari in tutto il mondo, con un impatto stimato su 1,3 miliardi di persone a livello globale.
Circa il 10% di queste persone ha HTN difficile da controllare, nonostante abbia ricevuto almeno tre farmaci antipertensivi. La ricerca ha suggerito che l’HTN difficile da controllare possa essere dovuta alla mancanza di un trattamento mirato a tutti i meccanismi sottostanti alla condizione, in particolare alla via dell’endotelina (ET), che svolge un ruolo importante nello sviluppo della HTN.
Rispetto agli adulti in cui l’HTN è ben controllata, gli adulti con HTN difficile da controllare hanno un rischio maggiore di infarto, ictus, malattia renale allo stadio terminale (ESRD) e insufficienza cardiaca.
«La sfida per ottenere un migliore controllo della BP nei pazienti con HTN resistente è almeno in parte dovuta al fatto che le opzioni di trattamento attualmente disponibili lasciano incontrastati meccanismi fisiopatologici rilevanti» ha affermato Markus Schlaich, della University of Western Australia/Royal Perth Hospital, uno dei ricercatori nello studio PRECISION.
Lo sviluppo del farmaco
Aprocitentan è una nuovo ERA duale orale sperimentale, che inibisce potentemente il legame di ET-1 ai recettori ET-A ed ET-B e presenta un basso potenziale di interazione farmacologica.
Nel 2017, Janssen Biotech, Inc., una delle aziende farmaceutiche Janssen di Johnson & Johnson, ha stipulato un accordo di collaborazione con Idorsia per sviluppare congiuntamente aprocitentan e qualsiasi suo composto o prodotto derivato.
Entrambe le parti hanno diritti di sviluppo congiunto su aprocitentan. Idorsia ha condotto lo sviluppo di Fase 3 e sarà responsabile della presentazione normativa per l’indicazione del trattamento di pazienti con HTN difficile da controllare.
Valutati gli effetti pressori a breve termine e sostenuti in add-on allo standard
Sponsorizzato da Idorsia, PRECISION è stato condotto in 193 siti in 22 paesi in tutto il mondo. A tutti i partecipanti allo studio eleggibili è stato richiesto di avere una BP non controllata, definita come pressione sistolica in posizione seduta (misurata come BP automatica senza operatore =/>140 mmHg), nonostante l’uso di almeno tre farmaci antipertensivi di diverse classi nell’anno precedente.
Durante lo screening, tutti i pazienti sono passati dalle rispettive terapie antipertensive (eccetto i beta-bloccanti) alla terapia di base standardizzata, tra cui un calcio-antagonista (amlodipina), un bloccante del recettore dell’angiotensina (valsartan) e un diuretico (idroclorotiazide), che hanno ricevuto per almeno quattro settimane prima di entrare nella seconda parte.
I pazienti hanno poi ricevuto placebo in aggiunta alla terapia di base standardizzata per altre quattro settimane. Questo è stato seguito dal periodo di trattamento attivo dello studio, che includeva le tre parti sequenziali. Il periodo di follow-up di sicurezza ha riguardato i 30 giorni successivi all’ultima dose di trattamento in studio.
Più in dettaglio, lo studio PRECISION ha valutato gli effetti a breve termine e sostenuti di aprocitentan sulla riduzione della BP quando aggiunto alla terapia antipertensiva di base standardizzata in pazienti con HTN difficile da controllare. Un totale di 730 pazienti con queste caratteristiche sono stati arruolati nello studio in tre parti:
- dal basale fino alla settimana 4 (parte 1), periodo in doppio cieco, in cui i pazienti sono stati randomizzati a ricevere aprocitentan 12,5 mg (n = 243), aprocitentan 25 mg (n = 243) o placebo (n = 244) in un rapporto 1: 1: 1;
- dalla settimana 4 alla 36 (parte 2), periodo in singolo cieco, nel quale i pazienti che hanno continuato nella parte 2 stessa (n = 704) hanno ricevuto 25 mg di aprocitentan;
- dalle settimana 36 alla 48 (parte 3), periodo di sospensione in doppio cieco, in cui i pazienti sono stati ri-randomizzati a ricevere aprocitentan 25 mg (n = 307) o placebo (n = 307) in un rapporto 1: 1.
Al basale, il 69,2% dei pazienti era obeso o gravemente obeso, il 54,1% aveva diabete, il 22,2% aveva malattia renale cronica allo stadio 3-4 e il 19,6% aveva insufficienza cardiaca congestizia.
Raggiunti gli endpoint primari e secondari di efficacia
Lo studio PRECISION ha raggiunto il suo endpoint primario di efficacia, che era la variazione della pressione arteriosa sistolica (SBP) in posizione seduta, misurata mediante rilevazione pressoria automatizzata senza operatore, dal basale alla settimana 4.
In particolare, dopo 4 settimane, aprocitentan ha ridotto significativamente la SBP rispetto al placebo (variazione media di -15,3 mmHg per la dose di aprocitentan 12,5 mg, -15,2 mmHg per la dose da 25 mg e -11,5 mmHg per il placebo, per una differenza rispetto al placebo di -3,8 mmHg nel gruppo 12,5 mg [ intervallo di confidenza al 97,5% [CI]: -6,8, -0,8; p = 0,0042] e -3,7 mmHg nel gruppo 25 mg [IC 97,5%: -6,7, -0,8; p=0,0046]).
Oltre a raggiungere il suo endpoint primario, lo studio ha anche raggiunto il suo endpoint secondario chiave di efficacia, mostrando una riduzione sostenuta della SBP nei pazienti trattati con aprocitentan rispetto al placebo tra la settimana 36 e la settimana 40.
Più in dettaglio, alla settimana 40, la SBP è aumentata con placebo rispetto ad aprocitentan 25 mg, per una differenza significativa di +5,8 mmHg (IC 95%: +3,7, +7,9; p<0,0001). Questa differenza è stata mantenuta per la parte finale dello studio (l’intero periodo di sospensione in doppio cieco di 12 settimane), fino a 48 settimane.
Altri risultati chiave
Effetti simili di riduzione della BP per aprocitentan sono stati osservati con il monitoraggio pressorio ambulatoriale, che ha misurato la BP a intervalli regolari per un periodo di 24 ore, sia alla settimana 4 che alla settimana 40. In particolare, i risultati ambulatoriali della SBP alla settimana 4 hanno mostrato maggiori effetti di riduzione della BP con aprocitentan rispetto al placebo (dose da 12,5 mg: -4,2 mmHg, IC 95%: -6,2, -2,1; dose da 25 mg: -5,9 mmHg, IC 95%: -7,9, -3,8). Alla settimana 40, la SBP ambulatoriale sulle 24 ore è aumentata con placebo rispetto ad aprocitentan (+6,5 mmHg; IC 95%: +4,6, +8,5).
L’effetto del trattamento di aprocitentan è stato coerente in vari sottogruppi prespecificati, tra cui sesso, età, indice di massa corporea, etnia e area geografica.
Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) durante il periodo di studio in doppio cieco di 4 settimane (Parte 1) sono stati riportati nel 28% e nel 37% dei pazienti trattati con 12,5 e 25 mg di aprocitentan, rispettivamente, rispetto al 19% nel gruppo placebo.
L’evento avverso più frequente con aprocitentan è stata la ritenzione di liquidi da lieve a moderata che ha portato all’interruzione del trattamento in sette pazienti durante lo studio. La ritenzione di liquidi è stata riportata più frequentemente con aprocitentan che con placebo in modo dose-dipendente (9,1%, 18,4% e 2,1% per i pazienti trattati con aprocitentan 12,5 mg, 25 mg e placebo, durante la Parte 1, rispettivamente; 18,2% per i pazienti trattati con aprocitentan 25 mg durante la Parte 2; e 2,6% e 1,3% per i pazienti trattati con aprocitentan 25 mg e placebo, durante la Parte 3, rispettivamente).
«I risultati di PRECISION dimostrano che aprocitentan è una nuova e generalmente ben tollerata potenziale strategia di trattamento per l’HTN resistente con un effetto di riduzione della BP clinicamente significativo e prolungato» ha concluso Schlaich.
Bibliografia:
Schlaich MP, Bellet M, Weber MA, et al. Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. 2022 Nov 4. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02034-7. [Epub ahead of print] Link