Leucemia linfoblastica acuta: con la combinazione di CAR T anti-CD19 e CD22 risposta completa del 99% nei pazienti pediatrici
Nei bambini e giovani adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B refrattaria o recidivata, la co-somministrazione di due prodotti a base di cellule CAR T, uno diretto contro l’antigene CD19 e l’altro contro l’antigene CD22, ha permesso di ottenere un tasso di risposta completa pari al 99%.
Lo evidenziano i risultati di un trial di fase 2, ad oggi il più ampio studio condotto con CAR T-cells in questo setting di pazienti, che sono stati pubblicati di recente sul Journal of Clinical Oncology.
In particolare, dei 194 pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B refrattaria o con recidiva ematologica trattati con la co-somministrazione, 192 pazienti hanno raggiunto una remissione completa. Inoltre, in questi pazienti la sopravvivenza complessiva libera da eventi (EFS) a 12 mesi è risultata del 73,5%.
I risultati ottenuti in questo studio sono migliori rispetto a quelli già riportati per le terapie con CAR T-cells. Infatti, scrivono gli autori della ricerca, nei bambini con leucemia linfoblastica acuta, il trattamento con CAR T anti-CD19 ha permesso di ottenere una remissione completa nell’85,5% dei casi e una sopravvivenza libera da eventi a 12 mesi pari al 52,4%. «Crediamo che questo approccio diventerà lo standard di cura» ha dichiarato in un’intervista Ching-Hon Pui, del St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis, nel Tennessee, nonché autore principale della pubblicazione.
Lo sperimentatore ricordando il caso della prima bambina al mondo che, dopo il trattamento con CAR T-cells per combattere una leucemia linfoblastica acuta aggressiva dopo numerose recidive, è arrivata al traguardo dei 10 anni di sopravvivenza libera da malattia ha concluso: «Speriamo che la nostra scoperta si traduca in molti altri traguardi di questo tipo».
In un comunicato stampa dell’American Society of Clinical Oncology, Stephen P. Hunger, del Children’s Hospital of Philadelphia, in Pennsylvania, ha commentato: «Un tasso di risposta completa del 99% per questi pazienti è piuttosto impressionante e i risultati a un anno sono estremamente incoraggianti. Altrettanto impressionante è la capacità degli sperimentatori di trattare oltre 200 pazienti in un periodo di tempo breve, durante la pandemia COVID-19, e la loro capacità di produrre rapidamente cellule CAR T da un semplice prelievo di sangue»
Strategia a doppio bersaglio
«La terapia con CAR T-cells anti-CD19 ha rivoluzionato la gestione della leucemia linfoblastica acuta pediatrica recidivata o refrattaria» scrivono gli sperimentatori nella pubblicazione. Tuttavia, continuano gli autori, circa la metà dei pazienti trattati con cellule CAR T anti-CD19 presenta una ricaduta entro un anno, a causa della perdita della persistenza delle cellule ingegnerizzate o dell’antigene CD19, legata a uno switch della linea cellulare oppure a mutazioni o splicing alternativo del gene CD19, che danno origine a recidive CD19-negative (fuga antigenica). Inoltre, sebbene nei pazienti ricaduti dopo terapia con CAR T-cells anti-CD19, il trattamento con CAR T-cells anti-CD22 ha dimostrato di indurre una remissione completa in un’alta percentuale di pazienti (70%-80%), la maggior parte di essi va incontro a una nuova ricaduta.
Superare le ricadute
Al fine di superare la ricaduta da fuga antigenica, alcuni ricercatori hanno valutato la possibilità di impiegare un trattamento con doppio target CD19/CD22, che non ha però ottenuto risultati superiori a quelli della terapia con le sole CAR T anti-CD19.
Altri studi hanno valutato la somministrazione in sequenza delle CAR T dirette contro CD19 e CD22 con risultati promettenti, notano gli autori.
Partendo da queste evidenze, gli sperimentatori hanno dunque ipotizzato che la co-somministrazione di cellule CAR T anti-CD19 e anti-CD22, possa prevenire lo sviluppo di resistenze ai trattamenti e migliorare l’efficacia della terapia.
Lo studio
Lo studio è un trial a singolo braccio, multicentrico (ChiCTR2000032211) ed ha incluso 225 pazienti valutabili di età inferiore o uguale a 20 anni in trattamento presso cinque ospedali situati a Shanghai e dintorni, tra il 17 settembre 2019 e il 31 dicembre 2021.
Di questi, 194 pazienti (età mediana 7,6 anni) presentavano malattia refrattaria o recidiva ematologica e 31 pazienti (età mediana 7,6 anni) recidiva extramidollare isolata (10 una recidiva a livello del sistema nervoso centrale, 20 una recidiva a livello dei testicoli e uno con entrambe).
Gli endpoint primari dello studio includevano la dose raccomandata delle CAR T-cells anti-CD19 e anti-CD22 somministrate in contemporanea, gli eventi avversi correlati all’infusione, il tasso di remissione completa al ventottesimo giorno successivo all’infusione, e la sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi con o senza trapianto di consolidamento.
Dopo una prima fase di run-in di valutazione della sicurezza, un’analisi ad interim dei primi 30 pazienti trattati (27 alla dose raccomandata identificata) ha dimostrato che l’approccio era sicuro ed efficace e ha consentendo l’arruolamento degli altri pazienti.
Approccio innovativo
Nello studio, le cellule CAR T specifiche per CD19 e CD22 sono state coltivate in laboratorio separatamente per 5-7 giorni e riunite in un rapporto 1:1 successivamente per essere infuse nei pazienti.
«Utilizzando un approccio innovativo, dopo un semplice prelievo di sangue, le cellule CAR T sono state ingegnerizzate in media in 7 giorni dal momento dell’arruolamento [del paziente] all’infusione. Ciò differisce dai più comuni processi di produzione delle CAR T-cells, che in genere richiedono un mese e prevedono il congelamento e lo scongelamento delle cellule, che possono ridurne l’attività» si legge nel comunicato stampa dell’American Society of Clinical Oncology.
Remissione altissima
Nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta refrattaria o recidivata a livello ematologico, quasi tutti i pazienti (99%) hanno raggiunto uno stato di malattia minima residua negativo.
Inoltre, a un follow-up mediano di 11 mesi dall’infusione, 43 pazienti hanno presentato una recidiva di malattia (24 recidiva CD19+/CD22+, 16 CD19-/CD22+, uno CD19-/CD22- e per due non determinata), per un rischio cumulativo pari al 22,2%.
Infine, l’OS a 12 mesi è stata dell’87,7%.
La remissione è stata ancora più alta nella coorte dei pazienti con recidiva extramidollare isolata, dove tutti e 31 i pazienti hanno raggiunto la remissione completa, senza necessità di ulteriore radioterapia locale. A un follow-up mediano di 13,3 mesi, la EFS a 12 mesi è risultata del 68,6% nei pazienti con recidiva del sistema nervoso centrale e del 95,0%, nei pazienti con recidiva a livello testicolare.
Lo sperimentatore ha sottolineato: «Riteniamo che questo regime possa diventare il nuovo standard di cura, in parte [anche] perché evita ad alcuni pazienti l’uso di radiazioni locali al midollo osseo, ai testicoli o al sistema nervoso centrale, che possono provocare effetti collaterali devastanti per la vita [dei pazienti], come sterilità, compromissione neuro-cognitiva grave e tumori cerebrali».
Con il trapianto risultati migliori
I risultati dello studio hanno mostrato che il trapianto di consolidamento è stato associato a esiti favorevoli. Il tasso di EFS a 12 mesi è stato significativamente più alto nei pazienti sottoposti a trapianto (78) rispetto ai non trapiantati (116): dell’85,0% e del 69,2% rispettivamente (P = 0,03). Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza significativa in termini di OS a 12 mesi tra i pazienti che hanno ricevuto o meno il trapianto.
Opzioni di trapianto nei riarrangiamenti genici
Nello studio, il trapianto di consolidamento è stato eseguito in 24 dei 37 pazienti portatori di riarrangiamenti dei geni KMT2A o ZNF384 e in 54 pazienti su richiesta dei genitori. La scelta di sottoporre a trapianto i pazienti con questi riarrangiamenti genetici, spiegano gli sperimentatori, è stata dettata dal fatto che nei pazienti portatori di alterazioni di KMT2 e ZNF384 il trattamento fenotipo-specifico, come le cellule CAR T, può indurre lo switch di linea e i pazienti possono sviluppare una leucemia mieloide acuta secondaria.
Tossicità contenuta
Per quanto riguarda la tossicità, la sindrome da rilascio di citochine si è verificata nell’88% dei pazienti ed è risultata di grado ≥3 nel 28,4% dei casi, di cui uno con esito fatale.
La neurotossicità si è verificata nel 20,9% dei pazienti, è stata di grado ≥3 nel 4,0% dei pazienti ed in due pazienti è risultata fatale (trattati con 12 x 106 e 5.6 x 106 CAR T cellule/kg). Inoltre, nel 14,2% dei pazienti si sono registrate crisi epilettiche di grado 3-4, che sono risultate più frequenti in coloro che avevano una leucemia del sistema nervoso centrale isolata o combinata.
Inoltre, nello studio sono state riscontrati episodi di ipotensione di grado 3 o 4 correlati alle cellule CAR T (41,3%). Il trattamento ha incluso tocilizumab (74,2%) e corticosteroidi (35,1%). Secondo gli sperimentatori, la frequenza relativamente elevata di ipotensione e di convulsioni sono da attribuirsi ad un’espansione delle cellule CAR T rapida e robusta.
Pui ha dichiarato che, se confrontati con i controlli storici della terapia con CAR T anti-CD 19, la combinazione è risultata meno tossica e ha continuato: «Ci sono state tre complicanze fatali, un tasso non eccessivo considerando che è stato trattato un gran numero di pazienti».
Prossimi passi
Gli sperimentatori rilevano che in questo studio le cellule CAR-T anti-CD22 non si sono espanse in modo così robusto o non sono rimaste inalterate tanto a lungo quanto le cellule CAR-T anti-CD19. Da qui la speranza degli autori che studi futuri possano chiarire se un aumento della persistenza e dell’attività delle cellule CAR-T anti-CD22 si traduce in risultati migliori.
Commento dell’esperta
Nell’approfondimento dell’articolo scritto da Smita Bhatia, redattore associato del Journal of Clinical Oncology, si legge: «La co-somministrazione di una terapia a base di cellule T contro CD19 e CD22 potrebbe essere una strategia terapeutica promettente per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta B recidivata o refrattaria. Tuttavia, è necessario un follow-up più lungo per determinare la durata della risposta».
Bibliografia
T. Wang, et al. Coadministration of CD19- and CD22-Directed Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Childhood B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Single-Arm, Multicenter, Phase II Trial. J Clin Oncol. 2022;doi:10.1200/JCO. 22.01214 Published online November 08, 2022. Link