Tumori gastrointestinali: due nuove indicazioni per nivolumab

L’immunoncologia cambia la pratica clinica nel trattamento dei tumori gastrointestinali. AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha approvato la rimborsabilità di nivolumab, farmaco immunoterapico, in combinazione con la chemioterapia come trattamento di prima linea nell’adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea e dell’esofago in pazienti HER2 negativi e PD-L1 con punteggio positivo combinato (CPS) ≥ 5. Nello studio registrativo CheckMate -649¹, la sopravvivenza globale mediana con l’immuno-chemioterapia ha raggiunto 14,4 mesi rispetto a 11,1 mesi con la sola chemioterapia nei pazienti che esprimevano PD-L1 con CPS ≥ 5. Inoltre, il 13% dei pazienti trattati con il regime a base di immunoterapia ha raggiunto la risposta completa, cioè la scomparsa radiologica di tutti i segni di malattia. AIFA ha anche dato il via libera alla rimborsabilità della duplice immunoterapia, nivolumab più ipilimumab, nel tumore del colon-retto metastatico ad elevata instabilità dei microsatelliti o deficit di riparazione del mismatch, dopo una precedente chemioterapia a base di fluoropirimidine. I cambiamenti sostanziali nella cura delle neoplasie gastrointestinali sono illustrati oggi, a Roma, in una conferenza stampa promossa da Bristol Myers Squibb.

“I tumori gastrointestinali sono neoplasie frequenti nei Paesi occidentali, in particolare il carcinoma del colon-retto, che fa registrare ogni anno in Italia quasi 44mila nuovi casi. È inferiore l’incidenza del cancro dello stomaco e dell’esofago, per cui si stimano, rispettivamente, 14.500 e 2400 nuove diagnosi ogni anno nel nostro Paese – afferma Ferdinando De Vita, Direttore del Dipartimento Medicina di Precisione e Professore di Oncologia Medica all’Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli di Napoli -. Diversa anche la sopravvivenza a 5 anni, pari al 65% nel colon-retto, al 32% nello stomaco e solo al 22% nelle donne e al 13% negli uomini nell’esofago. Queste differenze sono riconducibili anche alla disponibilità in Italia di efficaci programmi di screening per il cancro del colon-retto, che consentono di individuare e rimuovere i polipi adenomatosi, che costituiscono la più comune lesione preneoplastica prima della loro trasformazione”.

“Gli stili di vita scorretti rappresentano i principali fattori di rischio – continua il Prof. De Vita -. Svolgono un ruolo centrale nello sviluppo dei tumori del colon-retto e dello stomaco il consumo eccessivo di carni rosse, insaccati, farine e zuccheri raffinati, l’obesità, la sedentarietà, l’abitudine tabagica e l’abuso di alcol. L’obesità e la malattia da reflusso gastroesofageo sono i fattori di rischio preponderanti per l’adenocarcinoma dell’esofago, divenuta la più frequente forma neoplastica a carico dell’esofago nei Paesi occidentali. Invece l’abuso di alcol e l’abitudine al fumo di sigaretta e al consumo di bevande e cibi molto caldi sono strettamente connessi alla forma squamosa”.

“L’adenocarcinoma gastrico rappresenta il 95% dei casi di tumore dello stomaco. Purtroppo solo il 7% è individuato in fase iniziale – spiega Stefano Cascinu, Direttore del Dipartimento Oncologia IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e Professore di Oncologia Medica all’Università Vita-Salute San Raffaele –. Gli adenocarcinomi gastroesofagei (stomaco, giunzione gastro-esofagea e esofago), in fase avanzata o metastatica, ricevono lo stesso trattamento sistemico con la chemioterapia e per oltre 20 anni non ci sono stati progressi e i benefici sono stati limitati, specie nelle forme HER2 negative. Oggi, grazie all’approvazione di AIFA, possiamo finalmente offrire ai pazienti un’opzione efficace, costituita dall’immunoterapia con nivolumab in combinazione con la chemioterapia che, come evidenziato nello studio CheckMate -649, è in grado di migliorare in modo significativo sia la sopravvivenza globale che quella libera da progressione. Quest’ultima si è dimostrata essere, nella popolazione che esprime PD-L1 CPS ≥ 5, di 8,1 mesi rispetto ai 6,1 mesi con il trattamento standard. Il 60% dei pazienti trattati con la combinazione ha ottenuto una risposta obiettiva rispetto al 45% con la sola chemioterapia. Nel 13% dei pazienti abbiamo osservato risposte complete. Un risultato molto importante in cui ci aspettiamo di vedere i benefici dell’immunoterapia anche nel lungo termine. A questi vantaggi si aggiunge una buona qualità di vita”.

“I pazienti candidati alla terapia con la combinazione nivolumab e chemioterapia, in base all’approvazione di AIFA, sono circa il 60% del totale con malattia avanzata, una percentuale davvero importante – continua il Prof. Cascinu -.  È quindi fondamentale identificare le persone che possono ricevere il trattamento di prima linea a base di nivolumab, che può cambiare la storia naturale della malattia”.

“La presa in carico delle persone con tumore dello stomaco, in particolare nella fase avanzata della malattia, richiede un approccio multidisciplinare, che può migliorare anche la qualità di vita – evidenzia Claudia Santangelo, Presidente di ‘Vivere senza stomaco (si può)’ -. La gastrectomia, l’intervento di rimozione dello stomaco, determina un’alterazione delle abitudini alimentari e può causare una significativa perdita di peso. Si impara a mangiare con nuovi ritmi, per far fronte alla carenza di elementi come vitamina B12, ferro, folina, e agli sbalzi glicemici. È fondamentale che siano offerti al paziente piani dietetici da parte del gruppo multidisciplinare. Inoltre, da tempo, eravamo in attesa di nuove terapie efficaci in prima linea nella malattia metastatica. Questa nuova opzione di trattamento rappresenta un passo avanti decisivo per i pazienti”.

L’immunoterapia diventa un cardine anche nella cura del tumore del colon-retto. AIFA ha approvato nivolumab più ipilimumab per il trattamento della neoplasia metastatica con deficit di riparazione del mismatch (dMMR) o elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H), dopo una precedente chemioterapia a base di fluoropirimidine. “Il cancro del colon-retto metastatico è una malattia aggressiva a prognosi sfavorevole – sottolinea Sara Lonardi, Direttore FF dell’Oncologia 3 all’Istituto Oncologico Veneto IRCCS di Padova -. La maggior parte dei pazienti non è eleggibile ad un intervento chirurgico potenzialmente curativo. La combinazione di nivolumab e ipilimumab è la prima opzione di trattamento basata su una duplice immunoterapia approvata nei tumori gastrointestinali, ed in particolare nel tumore colorettale già resistente a terapie standard. Nello studio CheckMate -142², la duplice immunoterapia ha dimostrato un miglioramento significativo del tasso di risposta obiettiva che ha raggiunto il 65%, con il 13% di risposte complete, ma ancor più rilevante, ha portato ad una sopravvivenza a 4 anni nel 70% dei pazienti, quando l’atteso, in un contesto simile di pazienti con malattia pretrattata, non selezionati molecolarmente che non hanno ricevuto immunoterapia, è del 25% ad un anno”. “Lo studio ha coinvolto pazienti con difetto di riparazione del mismatch o con elevata instabilità dei microsatelliti, il complesso di proteine preposto a ‘correggere’ gli errori di replicazione del DNA – continua la Prof.ssa Lonardi -. Circa il 5% dei casi di tumore del colon-retto metastatico presenta questa caratteristica, che per anni sembrava ridurre la probabilità di trarre beneficio dalla chemioterapia tradizionale, ma che ora si trasforma in un certo senso in vantaggio, poiché seleziona un sottogruppo di pazienti molto responsivi all’immunoterapia ed in particolare a nivolumab ed ipilimumab. Non di minore importanza, il trattamento è ben tollerato e ha portato un miglioramento della qualità di vita dei pazienti”.

“Il nostro obiettivo è estendere l’efficacia dell’immunoncologia in diverse patologie tumorali a beneficio di sempre più pazienti per migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita – conclude Cosimo Paga, Executive Country Medical Director, Bristol Myers Squibb Italia -. Siamo stati pionieri nella scoperta dell’immunooncologia, una nuova classe di farmaci che fa leva sul potenziale del sistema immunitario e che viene utilizzata nelle forme più avanzate di malattia metastatica ma anche negli stadi iniziali del cancro come la terapia adiuvante, quando il sistema immunitario può essere potenzialmente più reattivo al trattamento. Nell’ultimo anno la combinazione di nivolumab e ipilimumab è stata rimborsata in prima linea in diverse neoplasie quali melanoma, tumore del polmone non a piccole cellule, carcinoma a cellule renali e mesotelioma pleurico. Questa nuova rimborsabilità nei tumori gastrointestinali testimonia il nostro impegno in oncologia”.

[1] Shitara K et al. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer. Nature 2022; 603(7903): 942-8. [2] André T, et al. Nivolumab plus low-dose ipilimumab in previously treated patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 4-year follow-up from CheckMate 142. + Suppl Material. Ann Oncol. 2022 Oct;33(10):1052-1060.