Arrivano nuovi dati su ofatumumab, anticorpo monoclonale anti-CD20 completamente umano approvato per il trattamento della sclerosi multipla recidivante
Presentati ad Amsterdam nel corso dell’ECTRIMS 2022, nuovi dati su ofatumumab, anticorpo monoclonale anti-CD20 completamente umano approvato per il trattamento della sclerosi multipla recidivante (RMS) nell’adulto, supportano l’importanza di un inizio precoce di questa terapia ad alta efficacia nelle persone che vivono con RMS. La medesima evidenza emerge da due differenti analisi dell’estensione in aperto dello studio ALITHIOS: un’analisi a lungo termine, di sicurezza ed efficacia fino a 4 anni, di ofatumumab in pazienti di recente diagnosi naïve al trattamento, e un’analisi di sottogruppo mirata a valutare uno switch precoce rispetto a uno tardivo da teriflunomide a ofatumumab.
1 – Valutazione a lungo termine in pazienti di recente diagnosi naïve al trattamento
«Ofatumumab (OMB) ha dimostrato un’efficacia superiore e una sicurezza simile rispetto a teriflunomide negli studi di fase 3 ASCLEPIOS I/II nella popolazione complessiva di pazienti con SM recidivante (RMS) e in un sottogruppo di pazienti di recente diagnosi (</=3 anni) e naïve al trattamento» ha ricordato nella sua presentazione Jutta Gärtner, Department of Paediatrics and Adolescent Medicine, Division of Paediatric Neurology, University Medical Centre Göttingen, Georg August University Göttingen (Germania), prima autrice dello studio condotto con la collaborazione di molteplici esperti internazionali.
«Nella popolazione complessiva, ofatumumab ha dimostrato una sicurezza ben tollerata e un’efficacia a lungo termine sostenuta fino a 4 anni nello studio di estensione in aperto ALITHIOS» ha aggiunto.
Obiettivo di questo studio, ha spiegato Gärtner, era quello di valutare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di ofatumumab fino a 4 anni (cut-off dei dati: 25 settembre 2021) in un sottogruppo di pazienti con RMS naïve al trattamento.
1a – Dai trial ASCLEPIOS I/II di fase 3 allo studio ALITHIOS, estensione in aperto
Dei 1.882 partecipanti randomizzati nei trial ASCLEPIOS I/II, 1.367 (72,6%) partecipanti sono entrati nello studio ALITHIOS e hanno ricevuto ofatumumab fino a 4 anni.
Gli esiti di efficacia (tasso annualizzato di recidive (ARR), il peggioramento della disabilità confermata a 3/6 mesi [3m/6mCDW], il numero di lesioni Gd+T1, il tasso annualizzato di lesioni T2) fino a 4 anni sono stati analizzati in due gruppi: 1) pazienti naïve al trattamento randomizzati a ofatumumab in ASCLEPIOS I/II e ofatumumab continuativa in ALITHIOS (continuo; n=314) e 2) pazienti naïve al trattamento randomizzati a teriflunomide in ASCLEPIOS I/II, passato a ofatumumab in ALITHIOS (switch; n=301).
Gli esiti di sicurezza sono stati analizzati in generale (pazienti naïve al trattamento arruolati in ASCLEPIOS I/II e ALITHIOS, n=546), continui (ofatumumab negli studi core + ALITHIOS; n=314) e nei gruppi switch (teriflunomide in ASCLEPIOS I/II e OMB in ALITHIOS; n=232).
L’età media al basale era di 36,8/35,7 anni, il 69,1%/65,8% erano donne e l’EDSS medio era 2,30/2,22 rispettivamente nei gruppi continuo/switch.
1b – Riduzione del numero di recidive, lesioni MRI e rischio del peggioramento della disabilità
Nel corso di ASCLEPIOS I/II + ALITHIOS, l’ARR nel gruppo continuo è rimasto basso fino a 4 anni e il numero cumulativo di recidive confermate è stato inferiore del 42% nel gruppo continuo rispetto al gruppo switch.
«L’analisi all’interno del gruppo (ASCLEPIOS I/II vs ALITHIOS) ha mostrato che l’uso continuo di OMB era associato a una significativa riduzione dell’ARR del 43,1%; nell’analisi tra gruppi il passaggio a OMB ha comportato una riduzione pronunciata dell’ARR (76,6%). La differenza nelle stime di Kaplan-Meier al mese 36 per3m/6mCDW indica che il rischio di eventi era simile in entrambi i gruppi di trattamento dopo il passaggio a OMB» ha affermato Gärtner.
Il numero cumulativo di lesioni T1 captanti gadolinio (Gd+) fino a 4 anni si è ridotto del 96,65 nel gruppo OMB-OMB rispetto a quello TER-OMB.
Eventi avversi emergenti dal trattamento si sono verificati nel 93,6%/83,2% dei gruppi continui/switch e gli eventi avversi gravi sono stati riportati rispettivamente nel 16,2%/7,8%.
Al congresso sono stati anche presentati dati dettagliati sulla sicurezza (gravità degli eventi avversi, interruzione del trattamento) e sull’efficacia. Coerentemente con i risultati di sicurezza ed efficacia a lungo termine fino a 4 anni nella popolazione complessiva dello studio ALITHIOS, queste analisi mostrano il profilo beneficio-rischio favorevole di ofatumumab nei pazienti con RMS naïve al trattamento, supportandone l’uso come terapia di prima linea in una fase precoce del decorso della malattia SM.
1c – I messaggi-chiave
- L’analisi dei sottogruppi di ALITHIOS in pazienti naïve al trattamento di recente diagnosi trattati continuativamente con ofatumumab fino a quattro anni ha mostrato un’efficacia sostenuta su recidive, lesioni MRI e rischio di peggioramento della disabilità.
- Il profilo di sicurezza e tollerabilità di ofatumumab nei pazienti naïve al trattamento di recente diagnosi è stato coerente con quello della popolazione complessiva di sicurezza dello studio e, se confrontati con i risultati di efficacia di quei pazienti che sono passati in seguito a ofatumumab, evidenziano il valore di un inizio precoce della terapia ad alta efficacia.
- In particolare, il trattamento continuo a lungo termine con ofatumumab fino a quattro anni ha mostrato un’efficacia sostenuta sulle recidive, sulle lesioni della risonanza magnetica e sul rischio di peggioramento della disabilità nel sottogruppo di pazienti di recente diagnosi e naïve al trattamento, in linea con quello della popolazione complessiva di pazienti in studio.
2 – Differenze tra trattati con anti-CD20 dall’inizio o dopo cambio da teriflunomide
«Negli studi di fase 3 ASCLEPIOS I/II, ofatumumab (OMB) ha ridotto il tasso annualizzato di recidive (ARR), l’attività delle lesioni alla risonanza magnetica (MRI) e ha ritardato il peggioramento della disabilità rispetto a teriflunomide (TER) nei pazienti con RMS naïve al trattamento o precedentemente trattati con terapie modificanti la malattia (DMT)» ricorda all’inizio della sua presentazione (2) Jeffrey Cohen, del Dipartimento di Neurologia della Cleveland Clinic, Mellen MS Center, Neurological Institute, Cleveland (USA).
«I pazienti che sono entrati nello studio di estensione in aperto ALITHIOS hanno continuato ofatumumab o sono passati da teriflunomide, farmaco immunomodulante ad azione antinfiammatoria, a ofatumumab» ha aggiunto.
L’obiettivo di questa analisi a lungo termine degli studi sopracitati – spiega Cohen, primo autore del lavoro insieme a un gruppo internazionale di studiosi – era quello di confrontare gli esiti clinici e MRI nei pazienti che avevano iniziato ofatumumab in ASCLEPIOS (core) rispetto al passaggio da teriflunomide a ofatumumab in ALITHIOS (estensione), in base al numero di DMT precedenti e all’età.
2a – Gli esiti valutati
«Gli esiti clinici e MRI cumulativi di ASCLEPIOS e ALITHIOS (tasso di recidiva annualizzato [ARR], tempo al peggioramento della disabilità confermata a 3 o 6 mesi [3/6mCDW], numero di lesioni T1 che accumulano il gadolinio [Gd+] e tasso annualizzato di lesioni T2) sono stati analizzati in pazienti che hanno ricevuto ofatumumab durante lo studio ‘core’ and ‘extension’ (OMB-OMB) e pazienti che sono passati da teriflunomide a ofatumumab nell’estensione (TER-OMB), considerando il numero di DMT prima dell’arruolamento in ASCLEPIOS I/II (0, 1, 2, >2, qualsiasi numero) e l’età al basale (</=40, >40)» ha specificato Cohen.
Più precisamente, gli esiti valutati sono stati i seguenti:
- NEDA-3 (No evidence of disease activity);
- tasso annuo di lesioni T2 nuove o ingrandite;
- numero di lesioni T1 accumulanti gadolinio (Gd+);
- tempo ai primi 6 mesi di peggioramento confermato di disabilità (6mCDW).
2b – Riduzione quasi completa delle lesioni T1 Gd+
«Dei 1.882 pazienti randomizzati nel ‘core’, 946 e 936 hanno ricevuto rispettivamente ofatumumab e teriflunomide mentre 690 e 677 nell’ordine hanno continuato oppure sono passati a ofatumumab nell’estensione» ha proseguito Cohen.
L’età media dei partecipanti era di 31,7-49,3 anni, il punteggio medio EDSS (Expanded Disability Status Scale) era di 2,36-3,83, il numero medio di recidive negli ultimi 12 mesi era compreso da 0,1 a 1,3 recidive. La maggior parte dei partecipanti in tutti i sottogruppi erano donne (=/> 62,8%).
«Il passaggio da teriflunomide a ofatumumab nell’estensione ha ridotto significativamente l’ARR del 68,3-76,6%. La continuazione dell’ofatumumab nell’estensione ha ulteriormente ridotto l’ARR del 39,9-65,1%» ha sottolineato il neurologo.
«All’interno dei sottogruppi suddivisi per numero di precedenti DMT» fa notare Cohen «l’ARR medio più basso è stato raggiunto nei pazienti del gruppo OMB-OMB con DMT </=1 (0,046-0,049). Lo switch o la continuazione dell’ofatumumab è stato associato a una consistente riduzione numerica del rischio di 3/6mCDW con il massimo beneficio osservato nei pazienti con ofatumumab in continuo con DMT </=1 o età </= 40 anni» ha aggiunto Cohen.
La soppressione quasi completa dell’attività T1 Gd+ osservata nei soggetti randomizzati a ofatumumab nel ‘core’ si è rispecchiata nell’estensione nei gruppi TER-OMB (90,00-100% in tutti i precedenti sottogruppi suddivisi per DMT ed età) ed è risultata sostenuta nel gruppo OMB-OMB.
Le lesioni T2 nuove/ingrandite hanno mostrato una soppressione simile, anche se ritardata, nel gruppo TER-OMB. L’incidenza di eventi avversi è stata coerente con gli studi ASCLEPIOS I/II in tutti i sottogruppi.
Il passaggio da teriflunomide a ofatumumab in ALITHIOS ha ridotto l’attività clinica e MRI della malattia in tutti i precedenti sottogruppi considerati per DMT ed età. «Tuttavia», ha sottolineato Cohen, «i pazienti più giovani e quelli trattati con DMT <=1 al basale sembrano sperimentare il massimo beneficio, sottolineando l’importanza di un inizio precoce del trattamento.
2c – I messaggi-chiave
- Nel corso di ASCLEPIOS I/II + ALITHIOS, il tasso annualizzato di recidive (ARR) nel gruppo continuo è rimasto basso fino a quattro anni e il numero cumulativo di recidive confermate è stato inferiore del 42% nel gruppo continuo rispetto al gruppo switch.
- L’uso continuo di ofatumumab è stato associato a una significativa riduzione dell’ARR del 43,1%; il passaggio a ofatumumab ha determinato una riduzione pronunciata dell’ARR (76,6%).
- Come mostrato dalla differenza tra continuo vs switch nelle stime di Kaplan-Meier per il peggioramento della disabilità confermato da tempo a 3/6 mesi (3m/6mCDW) ai mesi 36 e 48, e dalla differenza nel numero cumulativo di eventi in un periodo fino a 4 anni, un trattamento precedente con ofatumumab è stato associato a un beneficio di efficacia che non può essere recuperato in quelli inizialmente randomizzati a teriflunomide.
- Il profilo di sicurezza e tollerabilità di ofatumumab in questo sottogruppo di partecipanti è risultato coerente con quello della popolazione complessiva di ASCLEPIOS, senza eventi di sicurezza che impedissero l’uso di ofatumumab nelle prime fasi della SM.
- Gli eventi avversi emergenti dal trattamento si sono verificati nel 93,6%/83,2% dei gruppi continui/switch e gli eventi avversi gravi sono stati riportati rispettivamente nel 16,2%/7,8%.
- I dati di ALITHIOS hanno mostrato che quando si passa a ofatumumab da teriflunomide, i pazienti più giovani (40 anni di età o più giovani) e quelli trattati con un minor numero di terapie modificanti la malattia (DMT) al basale sembrano sperimentare il massimo beneficio, sottolineando ulteriormente l’importanza di un inizio precoce del trattamento.
- L’uso a lungo termine di ofatumumab ha ridotto i segni di precoce peggioramento di disabilità e attività di malattia indipendentemente dal tipo di DMT che era stato prescritto per ultimo prima dell’arruolamento nello studio.
- In combinazione con la sua efficacia sostenuta, questi risultati supportano un profilo beneficio-rischio favorevole per ofatumumab nei pazienti con SMR precoce, supportandone l’uso come terapia di prima linea in una fase precoce del decorso della malattia SM.
Fonti:
1 – Gärtner J, Hauser SL, Bar-Or A, et al. Longer-term safety and efficacy of ofatumumab in recently diagnosed and treatment naïve patients is consistent with the overall population in the ALITHIOS open-label extension study. ECTRIMS 2022, Amsterdam (Nederland). Poster P052. leggi
2 – Cohen J, Gold R, de Sèze J, et al. Efficacy of Early Ofatumumab versus Late-Switch from Teriflunomide: Subgroup Analysis of the ALITHIOS Open-Label Extension Study by Prior Disease Modifying Therapy Exposure and Age. ECTRIMS 2022, Amsterdam (Nederland). Poster 2390. leggi