Deficit pediatrico moderato di ormone della crescita: il farmaco sperimentale ibutamoren è risultato associato a risultati positivi sulla velocità della crescita
Nei soggetti con deficit pediatrico moderato di ormone della crescita, il farmaco sperimentale per via orale ibutamoren è risultato associato a risultati positivi sulla velocità della crescita nel 50% dei partecipanti, secondo un’analisi ad interim di due studi di fase II comunicati da Lumos Pharma, che sta sviluppando la nuova molecola.
L’ormone della crescita, detto anche ormone somatotropo (GH, growth hormone), è un ormone prodotto dall’adenoipofisi sotto il diretto controllo dell’ipotalamo. La sua funzione primaria è promuovere l’accrescimento e in generale ha un effetto anabolico di stimolo della costruzione dei tessuti, degli organi e dell’organismo nel suo insieme.
Una sua carenza si caratterizza per un ridotto accrescimento staturale nei bambini. La maggior parte dei casi di deficit non riconosce una trasmissione ereditaria ed è di natura idiopatica, ovvero non si associa a processi patologici dell’ipofisi o dell’ipotalamo.
Attualmente l’unica opzione di trattamento è la terapia sostitutiva con ormone della crescita sintetico, che viene somministrato giornalmente per via iniettiva.
Risultati del trial di fase II OraGrowtH210
OraGrowtH210 era uno studio globale multicentrico di valutazione di ibutamoren (LUM-201), una piccola molecola che promuove la secrezione ipofisaria di ormone della crescita, somministrato per via orale a tre dosi diverse in confronto a una dose standard di 34 µg/kg al giorno di GH umano ricombinante per via iniettabile utilizzato come controllo. Agli 80 partecipanti studio è stata diagnosticata una carenza pediatrica moderata di GH.
Dopo 6 mesi, la velocità media (mediana) annualizzata dell’altezza era di:
- 7.26 (7,71) cm/anno nel braccio ibutamoren 0,8 mg/kg/giorno (n=11)
- 8,57 (8,61) cm/anno nel braccio ibutamoren 1,6 mg/kg/ giorno (n=10)
- 7,77 (8,11) cm/anno nel braccio ibutamoren 3,2 mg/kg/ giorno (n=10)
- 11,05 (10,48) cm/anno nel braccio GH umano ricombinante (n=10)
La velocità di crescita media in altezza annualizzata osservata a 6 mesi nel gruppo 1,6 mg/kg al giorno era in linea con la previsione di 8,3 cm, che è stata osservata nei soggetti naïve al trattamento identificati dal grande database storico sul GH umano ricombinante di fase IV di Eli Lilly noto come GeNeSIS.
Nuovi risultati preliminari a 9 e 12 mesi
Nell’analisi ad interim di OraGrowtH210 a 9 e 12 mesi, i ricercatori hanno osservato una durata della risposta di crescita con ibutamoren, anche se il numero di partecipanti era inferiore. Nel corso del tempo, il tasso di velocità in altezza annualizzata tra i soggetti nel braccio GH ricombinante è stato più pronunciato, da 11,05 cm/anno a 6 mesi a 9,93 cm/anno a 12 mesi, rispetto a 8,57 cm/anno a 6 mesi a 8,14 cm/anno a 12 mesi tra i soggetti trattati con ibutamoren 1,6 mg/kg al giorno.
L’elevata risposta di crescita con il GH ricombinante umano è stata inaspettata, ha fatto presente l’azienda, e probabilmente dovuta sia alla presenza di due dei soggetti più giovani nella coorte GH che è nota per mostrare una risposta di crescita robusta (15,6 e 12,7 cm/anno) sia ad altri squilibri in diverse caratteristiche basali anch’esse documentate come predittori di una maggiore crescita con il GH. La velocità di crescita annualizzata più alta del previsto osservata nel braccio di controllo con GH era incoerente con molteplici studi storici in popolazioni caratterizzate in modo simile, che prevedevano una crescita nell’intervallo di 8,3-8,6 cm/anno.
«La risposta a ibutamoren è stata tutto ciò che avremmo potuto sperare, considerata la risposta straordinaria dell’ormone della crescita nella popolazione che stiamo studiando, che ha un deficit ormonale moderato» ha commentato David Karpf, professore clinico aggiunto di endocrinologia presso la Stanford University School of Medicine, Palo Alto, California e responsabile medico della compagnia. «Nel vasto database GeNeSIS, ibutamoren ha mostrato una crescita tra gli 8,3 e gli 8,5 centimetri all’anno».
Analisi ad interim del trial OraGrowtH212
I ricercatori hanno anche condotto un’analisi ad interim di OraGrowtH212, uno studio in aperto a centro singolo sugli effetti farmacocinetici e farmacodinamici di ibutamoren in un massimo di 24 partecipanti con deficit pediatrico di GH utilizzando i dosaggi 1,6 mg/kg e 3,2 mg/kg al giorno. Dopo 6 mesi la velocità di crescita in altezza annualizzata per ciascun braccio era paragonabile ai risultati osservati nello studio OraGrowtH210, con una crescita duratura fino a 12 mesi.
Non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al trattamento con ibutamoren né interruzioni dello studio a essi correlati. Entrambi gli studi hanno dimostrato dati di sicurezza coerenti, sovrapponibili a quelli osservati con la terapia a base di GH ricombinante.
«Negli ultimi 40 anni è stato possibile trattare solo per iniezione ogni bambino con carenza di ormone della crescita, grave o organico, o moderato e idiopatico» ha affermato Karpf. «Questi risultati fanno sperare che possa finalmente esserci un’opzione orale per questi pazienti, che sarà accolta molto favorevolmente tanto dai prescrittori quanto dai genitori».
Come anticipato dalla compagnia, questi dati supportano la pianificazione di uno studio registrativo di fase III. Inoltre la progressione dell’arruolamento come previsto dovrebbe consentire di annunciare i risultati completi di questo studio e del trial OraGrowtH212 nella seconda metà del 2023.
Referenze
Lumos Pharma press release.