Dosi multiple di STK-001, un oligonucleotide antisenso sperimentale per il trattamento della sindrome di Dravet, hanno mostrato tendenze verso un minor numero di convulsioni
Dosi multiple di STK-001, un oligonucleotide antisenso sperimentale per il trattamento della sindrome di Dravet, sono state ben tollerate e hanno mostrato tendenze verso un minor numero di convulsioni. È quanto hanno mostrato le analisi ad interim dei dati di uno studio di fase I/IIa, i cui risultati sono stati presentati all’incontro annuale dell’American Epilepsy Society (AES), appena conclusosi a Nashville (USA).
Pregressi risultati positivi nei trial MONARCH e ADMIRALL
In un’analisi combinata dei precedenti studi MONARCH e ADMIRAL, condotti rispettivamente in USA e UK, il farmaco ha mostrato effetti avversi lievi o moderati e nessun problema di sicurezza significativo, ha riferito Linda Laux, della Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago.
La sindrome di Dravet è un’epilessia genetica progressiva con frequenti crisi refrattarie che spesso iniziano nel primo anno di vita. In oltre l’80% dei pazienti, la malattia è causata da mutazioni nel gene SCN1A, che codifica per la proteina Nav1.1 (Neuron Navigator 1) del canale del sodio voltaggio-dipendente di tipo 1 subunità alfa.
Sovraregolazione della proteina Nav1.1 nella copia non mutata del gene SCN1A
STK-001 è progettato per sovraregolare l’espressione della proteina Nav1.1 dalla copia non mutata del gene SCN1A per ripristinare i livelli di Nav1.1. Nessun trattamento modificante la malattia attualmente è disponibile per la sindrome di Dravet, ha osservato Laux. Nel 2018, il cannabidiolo è diventato il primo farmaco approvato per la malattia, seguito nel 2020 dalla fenfluramina a basso dosaggio.
«I bambini con sindrome di Dravet hanno numerose comorbilità non convulsive che influenzano notevolmente le loro vite» ha ricordato Laux. «Queste comorbilità includono compromissione dello sviluppo, disabilità intellettiva, anomalie dell’andatura e motorie e problemi di comportamento e del tono dell’umore».
«STK-001, aumentando l’espressione proteica funzionale di Nav1.1, ha il potenziale per affrontare la causa genetica sottostante alla sindrome di Dravet e, auspicabilmente, ridurre non solo le convulsioni ma anche le comorbilità non convulsive» ha aggiunto.
Nuovi dati da analisi ad interim di studi di fase I/IIa
Gli studi di fase I/IIa in aperto miravano a identificare la dose ottimale per uno studio pilota. «I dati preliminari degli studi MONARCH e ADMIRAL mostrano che STK-001 è ben tollerato senza significativi problemi di sicurezza relativi al farmaco in studio» ha osservato Laux.
«Questi dati mostrano anche una tendenza verso la riduzione delle convulsioni nei pazienti con sindrome di Dravet, specialmente nella coorte di pazienti più giovani e in quella con dosaggio da 45 mg» ha aggiunto.
In entrambi gli studi, 55 bambini e adolescenti con sindrome di Dravet hanno ricevuto una o più dosi intratecali di STK-001 comprese tra 10 mg e 45 mg. Circa la metà del gruppo di studio aveva un’età compresa tra 2 e 12 anni (49,1%); gli altri pazienti avevano dai 13 ai 17 anni. Dieci partecipanti erano nella coorte da 45 mg e 18 in quella da 30 mg; questi gruppi hanno ricevuto dosi multiple di STK-001. Le frequenze convulsive al basale variavano da 10 a 54 in un periodo di 28 giorni.
Un’analisi ad interim di sei partecipanti trattati con tre dosi di STK-001 da 45 mg ha mostrato una riduzione mediana del 55,2% rispetto al basale della frequenza delle crisi convulsive, misurata dal giorno 29 dopo la prima dose a 3 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose. Nel gruppo trattato con dosi da 30 mg, 17 partecipanti hanno mostrato una riduzione mediana del 40,6% della frequenza delle crisi convulsive nello stesso periodo. Le riduzioni delle crisi sono state più evidenti nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni.
Le riduzioni delle crisi sono state simili con o senza fenfluramina concomitante. Le riduzioni della frequenza delle crisi sono iniziate dopo la prima dose e sono continuate con un trattamento aggiuntivo, ha osservato Laux. Nell’analisi ad interim, il 27,3% dei partecipanti (15/55) ha manifestato un evento avverso emergente dal trattamento correlato a STK-001; tutti erano da lievi a moderati. Cinque partecipanti hanno avuto un aumento delle proteine del liquido cerebrospinale e un partecipante ha avuto proteinuria.
Negli studi non sono emersi nuovi reperti significativi all’esame neurologico o debolezza degli arti inferiori correlati al trattamento con STK-001. Si è verificata una morte improvvisa e inaspettata nell’epilessia (SUDEP) e un evento potenzialmente letale (simile a soffocamento); nessuno dei due era correlato al farmaco in studio.
Dati preliminari da un piccolo gruppo di pazienti nell’estensione in aperto SWALLOWTAIL con dose da 30 mg ha indicato che le riduzioni della frequenza delle crisi convulsive sono state mantenute con il trattamento in corso. Il profilo di sicurezza era simile a quello visto negli studi MONARCH e ADMIRAL. Gli esiti per i pazienti che hanno ricevuto dosi da 45 mg e 70 mg sono attesi per il prossimo anno.
Fonti:
Laux L, et al. MONARCH and ADMIRAL interim analyses: Phase 1/2a studies investigating safety and drug exposure of STK-001, an antisense oligonucleotide, in children and adolescents with Dravet syndrome. AES 2022. Nashville (USA). Abstract 1.227.
Roberts C, et al. SWALLOWTAIL: An open-label extension study for children and adolescents with Dravet syndrome who previously participated in a study of antisense oligonucleotide STK-001. AES 2022. Nashville (USA). Abstract 1.216.