Due nuove molecole, capivasertib e camizestrant, migliorano la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con tumore al seno metastatico già trattato con terapia ormonale
Due nuove molecole, capivasertib e camizestrant, migliorano la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con carcinoma della mammella metastatico già trattato con terapia ormonale. Lo dimostrano i risultati degli studi SERENA-2 e CAPItello-291 presentati al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), il più importante congresso internazionale sul tumore al seno.
“Il carcinoma della mammella è il tumore più diffuso nella popolazione femminile, con 2,3 milioni di casi stimati nel 2020 in tutto il mondo – afferma Saverio Cinieri, Presidente AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) -. Circa il 70% è costituito dal sottotipo positivo per recettori ormonali (HR+) e con bassa espressione della proteina HER2 (HER2-low) o HER2 negativo. Le terapie ormonali sono abitualmente utilizzate per il trattamento del carcinoma della mammella HR+. Tuttavia, queste pazienti sviluppano spesso resistenza alle terapie ormonali attualmente disponibili per la malattia avanzata e vanno incontro a progressione di malattia. Da qui la necessità urgente di nuove cure. Capivasertib e camizestrant hanno il potenziale per rispondere a questo forte bisogno clinico”.
Nello studio di fase III CAPItello-291, l’inibitore selettivo di AKT capivasertib in combinazione con fulvestrant ha determinato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a placebo più fulvestrant in pazienti con tumore al seno localmente avanzato o metastatico positivo per i recettori ormonali (HR+), con bassa espressione di HER2 (HER2-low) o HER2 negativo, che hanno sviluppato una recidiva o progressione di malattia durante o dopo terapia endocrina (con o senza inibitore di CDK4/6).
I risultati mostrano come capivasertib in combinazione con fulvestrant riduca del 40% il rischio di progressione di malattia o morte rispetto a placebo più fulvestrant nella popolazione globale dello studio (hazard ratio [HR] 0,60, intervallo di confidenza [CI] 95% 0,51-0,71; p=<0,001 mediana 7,2 versus 3,6 mesi). Nel sottogruppo con alterazioni dei biomarcatori coinvolti nel pathway di AKT (PI3K/AKT/PTEN), la combinazione capivasertib più fulvestrant ha ridotto il rischio di progressione di malattia o morte del 50% rispetto a placebo più fulvestrant (HR 0,50, 95% CI 0,38-0,65; p=<0,001; mediana 7,3 versus 3,1 mesi). Le alterazioni del pathway PI3K/AKT/PTEN sono frequenti nel tumore al seno, colpendo circa il 50% dei pazienti con malattia metastatica HR-positiva e HER2-negativa.
“I dati dello studio CAPItello-291, che ha coinvolto 708 pazienti, dimostrano che capivasertib rappresenta una nuova e importante opzione terapeutica, potenzialmente capace di cambiare l’attuale pratica clinica nel trattamento delle pazienti affette da carcinoma della mammella in fase avanzata HR-positivo/HER2-negativo – spiega Alberto Zambelli, Professore associato di Oncologia medica all’Humanitas University di Milano -. In particolare, capivasertib, ‘first-in-class’ tra gli inibitori selettivi di AKT, ha dimostrato di ritardare la progressione di malattia in pazienti che avevano fallito una precedente terapia di combinazione anti-estrogenica + inibitori di CDK4/6”.
Nello studio di fase II SERENA-2, in pazienti in post-menopausa con tumore al seno localmente avanzato o metastatico con positività al recettore per gli estrogeni (ER+), precedentemente trattati con terapia endocrina nel setting avanzato, camizestrant, un potente SERD orale di nuova generazione, ha ridotto significativamente il rischio di progressione di malattia o morte del 42% al dosaggio di 75mg (hazard ratio [HR] 0,58, intervallo di confidenza [CI] 90% 0,41-0,81; p=0,0124; mediana 7,2 versus 3,7 mesi) e del 33% al dosaggio di 150mg (HR 0,67, CI 90% 0,48-0,92; p=0,0161; mediana 7,7 versus 3,7 mesi) rispetto a fulvestrant, attuale standard di cura come SERD.
“Questi dati costituiscono un importante passo avanti verso una potenziale nuova terapia ormonale per pazienti con malattia avanzata dipendente dal recettore per gli estrogeni – afferma Giampaolo Bianchini, Responsabile della Breast Unit presso il Dipartimento di oncologia dell’IRCSS Ospedale San Raffaele di Milano -. Secondo i risultati dello studio SERENA-2, che ha coinvolto 240 pazienti, camizestrant ha dimostrato quasi un raddoppio della sopravvivenza libera da progressione mediana rispetto all’attuale farmaco disponibile che appartiene alla stessa classe di SERD. Camizestrant, inoltre, è stato ben tollerato e ha mostrato simile efficacia ad entrambe le dosi testate”.
CAPItello-291
Il tasso di risposte obiettive confermato (ORR) era del 22,9% nel braccio con capivasertib più fulvestrant rispetto al 12,2% nel braccio con placebo più fulvestrant nella popolazione globale dello studio, e del 28,8% rispetto al 9,7%, rispettivamente, nel sottogruppo con alterazione dei biomarcatori. Benché i dati di sopravvivenza globale (OS) fossero immaturi al momento dell’analisi, i dati preliminari sono incoraggianti. Lo studio continuerà a valutare la sopravvivenza globale come endpoint chiave secondario.
Il profilo di sicurezza di capivasertib più fulvestrant era simile a quello osservato nei precedenti studi che hanno valutato questa combinazione. Nella popolazione globale dello studio, gli eventi avversi (AEs) più comuni di qualsiasi grado con capivasertib più fulvestrant che si sono verificati nel 20% o più dei pazienti erano diarrea (72,4%), nausea (34,6%), rash (inclusi rash, rash maculare, rash maculo-papulare, rash papulare e rash cutaneo; 38%), fatigue (20,8%) e vomito (20,6%). Gli eventi avversi più frequenti di Grado 3 o > osservati nel 5% o più dei pazienti erano diarrea (9,3%) e rash (12,1%).
SERENA-2
Nel sottogruppo predefinito di pazienti con mutazione ESR1 – che comprende il 36,7% della popolazione dello studio – camizestrant ha dimostrato di ridurre il rischio di progressione di malattia o morte del 67% al dosaggio di 75mg (HR 0,33, CI 90% 0,18-0,58; mediana 6,3 versus 2,2 mesi) e del 45% al dosaggio di 150mg (HR of 0,55, CI 90% 0,33-0,89; mediana 9,2 versus 2,2 mesi) rispetto a fulvestrant. L’efficacia di camizestrant è stata anche osservata nei pazienti senza mutazione ESR1 rilevabile, con una riduzione del 22% e del 24% del rischio di progressione di malattia o morte (HR 0,78, CI 90% 0,50-1,22 e HR 0,76, CI 90% 0,48-1,20) rispettivamente ai dosaggi di 75mg e 150mg.
E’ stato inoltre osservato un beneficio clinicamente rilevante in sopravvivenza libera da progressione negli altri sottogruppi predefiniti, tra cui pazienti precedentemente trattati con inibitori di CDK4/6, nonché quelli con metastasi polmonari e/o epatiche e quelli con malattia determinata dal recettore per gli estrogeni.
Camizestrant è stato generalmente ben tollerato e il suo profilo di sicurezza è risultato coerente con quello osservato nei precedenti studi, senza nuovi segnali di sicurezza. I più frequenti eventi avversi emergenti al trattamento (TEAEs) erano fotopsia (12,2, 24,7, 35,0 e 0%) e bradicardia (5,4, 26,0, 40,0 e 0%), al dosaggio di 75mg, 150mg o 300mg con camizestrant o fulvestrant rispettivamente, tutti di Grado 1 o 2. TEAEs di Grado 3 o maggiore si sono verificati nell’1,4, 2,7, 5,0 e 1,4% dei pazienti al dosaggio di 75mg, 150mg e 300mg nei bracci con camizestrant o fulvestrant rispettivamente e due soli pazienti hanno interrotto la terapia a causa dei TEAEs nel braccio con camizestrant 75mg e nessun paziente nei bracci con camizestrant o fulvestrant 150mg e 300mg.
AstraZeneca ha un ampio programma di sviluppo clinico per camizestrant nel tumore al seno avanzato. Lo studio di Fase III SERENA-6 sta valutando camizestrant in combinazione con inibitori di CDK4/6 per il trattamento di prima linea di pazienti con tumore al seno metastatico HR-positivo che hanno sviluppato mutazioni ESR1 rilevabili durante la terapia con inibitori di aromatasi, mentre lo studio di Fase III SERENA-4 sta analizzando camizestrant più palbociclib (CDK4/6i) per il trattamento di prima linea di pazienti con tumore al seno localmente avanzato o metastatico HR-positivo.