Tumore della mammella HR+/HER2- avanzato: capivasertib aggiunto a fulvestrant raddoppia la sopravvivenza libera da progressione secondo nuovi studi
L’aggiunta di capivasertib, un inibitore di AKT sperimentale, al farmaco ormonale fulvestrant migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a fulvestrant da solo nei pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo per i recettori ormonali (HR+) e negativo per il recettore HER2 (HER2-), anche nel sottogruppo con alterazioni dei biomarcatori coinvolti nel pathway di AKT (PI3K/AKT/PTEN).
Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 3 CAPItello-291 presentati di recente in occasione del San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) in Texas.
Nel braccio trattato con capivasertib più fulvestrant, la mediana di PFS mediana è raddoppiata rispetto al braccio trattato con il solo fulvestrant (più un placebo) ed è risultata rispettivamente di 7,2 mesi contro 3,6 mesi; la combinazione dei due farmaci ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 40% rispetto alla monoterapia con fulvestrant (HR 0,60; IC al 95%,0,51-0,71; P a 2 code < 0,001).
«Il miglioramento della sopravvivenza libera da progressione, con effetti avversi relativamente ben tollerati, è estremamente incoraggiante», ha affermato l’autore principale dello studio, Nicholas Turner, dell’Institute of Cancer Research di Londra. «Siamo fiduciosi che capivasertib diventi una nuova opzione terapeutica per i pazienti il cui tumore è progredito con un regime contenente una terapia endocrina».«I dati dello studio CAPItello-291, che ha coinvolto oltre 700 pazienti, dimostrano che capivasertib rappresenta una nuova e importante opzione terapeutica, potenzialmente capace di cambiare l’attuale pratica clinica nel trattamento dei pazienti affetti da carcinoma della mammella HR+/HER2- in fase avanzata», ha spiegato uno degli autori italiani dello studio, Alberto Zambelli, Professore associato di Oncologia medica all’Humanitas University di Milano. «In particolare, capivasertib, ‘first-in-class’ tra gli inibitori selettivi di AKT, ha dimostrato di ritardare la progressione di malattia in pazienti che avevano fallito una precedente terapia di combinazione con anti-estrogeni più inibitori di CDK4/6».
Lo studio CAPItello-291
CAPItello-291 (NCT04305496) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, al quale cha dato un importnat econtributo anche l’Italia e che ha coinvolto in totale di 708 pazienti, assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con capivasertib più fulvestrant oppure fulvestrant più un placebo. I partecipanti sono stati trattati con fulvestrant 500 mg nei giorni 1 e 15 durante il primo ciclo 1e poi ogni 4 settimane associato a capivasertib 400 mg per os due volte al giorno 4 giorni sì e 3 giorni no oppure a un placebo.
Gli endpoint primari erano la PFS valutata dagli sperimentatori sia nella popolazione complessiva sia in quella con alterazioni del pathway di AKT, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS) e l’ORR.
Complessivamente, il 41% dei pazienti presentava alterazioni del pathway di AKT e il 69% era già stato trattato in precedenza con inibitori di CDK4/6.
Beneficio di capivasertib indipendente dalla presenza o meno di alterazioni del pathway di AKT
Nel sottogruppo con alterazioni del pathway di AKT, definite come la presenza di almeno una mutazione qualificante nei geni PIK3CA, AKT1 o PTEN, il beneficio di PFS conferito dall’aggiunta di capivasertib a fulvestrant è risultato simile a quello osservato nella popolazione complessiva, così come nel sottogruppo senza queste alterazioni o con un status non noto di questi geni.
Infatti, nei pazienti con alterazioni del pathway di AKT la PFS mediana è risultata di 7,3 mesi nel braccio trattato con capivasertib e di 3,1 mesi nel braccio di controllo e la combinazione di capivasertib e fulvestrant ha ridotto il rischio di progressione di malattia o morte del 50% rispetto al solo fulvestrant (HR 0,50; IC al 95% 0,38-0,65; P a 2 code < 0,001).
Nel sottogruppo senza alterazioni di AKT, la PFS mediana è risultata di 7,2 mesi nel braccio trattato con la combinazione contro 3,7 mesi nel braccio di controllo (HR 0,70; IC al 95% 0,56-0,88).
Le alterazioni del pathway di AKT sono frequenti nel tumore della mammella, colpendo circa il 50% dei pazienti con malattia metastatica HR+/HER2-. «L’attivazione del pathway di AKT è molto frequente nel tumore al seno avanzato HR-positivo/HER2-negativo avanzato, attraverso alterazioni genetiche nel pathway, ma può verificarsi anche in tumori che non presentano queste alterazioni genetiche», ha spiegato Turner, aggiungendo che «la trasmissione del segnale attraverso il pathway di AKT è implicata anche nello sviluppo di resistenza alla terapia endocrina».
Inoltre, l’analisi sui sottogruppi prespecificati ha mostrato un beneficio di PFS coerente in tutti i sottogruppi, compresi quelli con o senza metastasi epatiche, e quelli già trattati in precedenza oppure no con inibitori di CDK4/6.
Tassi di risposta superiori con la combinazione
La combinazione con capivasertib ha dato risultati migliori rispetto al solo fulvestrant anche sul piano dei tassi di risposta.
Infatti, l’ORR è risultato del 22,9% nel braccio trattato con capivasertib più fulvestrant contro il 12,2% nel braccio di controllo nella popolazione complessiva ed è risultato del 28,8% contro 9,7%, rispettivamente, nel sottogruppo con alterazioni del pathway di AKT.
Benché i dati di OS fossero ancora immaturi al momento dell’analisi, quelli preliminari sono incoraggianti. Infatti, un’analisi dell’OS eseguita con una maturità dei dati del 28% ha mostrato un beneficio a favore della combinazione con capivasertib sia nella popolazione complessiva (HR 0,74; IC al 95% 0,56-0,98) sia nel sottogruppo con alterazioni del pathway di AKT (HR 0,69; IC al 95% 0,45-1,05).
Il profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di capivasertib più fulvestrant è risultato simile a quello osservato negli precedenti studi in cui si è valutata questa combinazione. Nella popolazione complessiva dello studio, gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado osservati nel braccio trattato con capivasertib più fulvestrant sono stati diarrea (72,4%), nausea (34,6%), rash (38%), fatigue (20,8%) e vomito (20,6%), mentre gli eventi avversi più frequenti di grado 3 o superiore sono stati rash (12,1%) e diarrea (9,3%). Il profilo di eventi avversi è risultato simile nella sottogruppo con alterazioni del pathway di AKT.
I pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 2,3% in entrambi i bracci.
Capivasertib
Capivasertib è un trattamento orale in fase di sperimentazione, attualmente in fase 3, per il trattamento di molteplici sottotipi di tumore della mammella e della prostata, e in uno studio di fase 2 per il trattamento di alcune neoplasie ematologiche.
Il nuovo agente, che è un inibitore chinasico potente e selettivo di tutte e tre le isoforme di AKT (AKT1/2/3), è in corso di valutazione in combinazione con le terapie esistenti in tumori che presentano alterazioni nella via PI3K/AKT/PTEN e nei tumori che dipendono dalla trasduzione del segnale attraverso questa via per la sopravvivenza.
Scoperto da AstraZeneca in seguito a una collaborazione con Astex Therapeutics (e alla sua collaborazione con l’Institute of Cancer Research e Cancer Research Technology Limited), il farmaco viene somministrato secondo uno schema intermittente, che consiste in quattro giorni di assunzione e tre di sospensione. Questo schema è stato scelto negli studi di fase iniziale sulla base della tollerabilità e del grado di inibizione del bersaglio.
Bibliografia
N. Turner, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial. SABCS 2022; abstract GS3-04.