Tumore della mammella ER+/HER2- avanzato: camizestrant ritarda la progressione rispetto a fulvestrant secondo nuovi risultati
Il trattamento con camizestrant, un potente degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) orale di nuova generazione, prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a fulvestrant nelle pazienti con carcinoma della mammella avanzato positivo per il recettore per gli estrogeni (ER+) e negativo per il recettore HER2 (HER2-). Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 2 SERENA-2, appena presentati al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS).
Infatti, nel braccio trattato con camizestrant 75 mg si sono osservate una riduzione del rischio di progressione di malattia o morte del 42% e una mediana di PFS pari a 7,2 mesi (HR aggiustato 0,58; IC al 90% 0,41-0,81, P = 0,0124), e in quello trattato con camizestrant 150 mg una riduzione del rischio di progressione di malattia o morte del 33% e una mediana di PFS pari a 7,7 mesi (HR aggiustato 0,67; IC al 90% 0,48-0,92; P = 0,0161), a fronte di una mediana di PFS pari a 3,7 mesi nel braccio trattato con fulvestrant.
Il beneficio è stato ritenuto sia statisticamente significativo sia clinicamente significativo con entrambi i livelli di dose ed è stato ulteriormente confermato tramite un’analisi di sensibilità dalla revisione centralizzata indipendente in cieco.
«I risultati dello studio SERENA-2 pongono le basi per l’ulteriore sviluppo di camizestrant nel carcinoma mammario ER-positivo. Attualmente sono in corso due studi di fase 3 su camizestrant nei tumori al seno avanzati: SERENA-4 e SERENA-6», ha concluso l’autrice principale Mafalda Oliveira, delDipartimento di oncologia medica Vall d’Hebron University Hospital di Barcellona,.
«Questi dati costituiscono un importante passo avanti verso una potenziale nuova terapia ormonale per le pazienti con malattia avanzata dipendente dal recettore per gli estrogeni», ha affermato Giampaolo Bianchini, Responsabile della Breast Unit del Dipartimento di Oncologia dell’IRCSS Ospedale San Raffaele di Milano. «Secondo i risultati dello studio SERENA-2, che ha coinvolto 240 pazienti, camizestrant ha dimostrato quasi un raddoppio della sopravvivenza libera da progressione mediana rispetto all’attuale farmaco disponibile, che appartiene alla stessa classe di SERD. Camizestrant, inoltre, è stato ben tollerato e ha mostrato simile efficacia a entrambe le dosi testate”.
Lo studio SERENA-2
Lo studio SERENA-2 (NCT04214288) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 240 donne in post-menopausa con tumore della mammella avanzato ER+/HER2- che erano candidate al trattamento con fulvestrant in monoterapia ed erano andate incontro a una recidiva o una progressione con almeno una linea di terapia endocrina e non erano mai state trattate prima con fulvestrant, un altro SERD orale o più di una linea di terapia endocrina o di chemioterapia nel setting della malattia avanzata.
Le partecipanti sono state assegnate secondo un rapporto di randomizzazione 1:1:1 al trattamento con camizestrant 75 mg, camizestrant 150 mg o fulvestrant. Il trial prevedeva originariamente un quarto braccio, trattato con 300 mg, ma gli autori non hanno analizzato formalmente i dati di questa coorte, poiché l’arruolamento delle pazienti in quel braccio di trattamento è stato interrotto in anticipo.
L’endpoint primario dello studio, tuttora in corso, è la PFS (valutata dagli sperimentatori con i criteri RECIST v 1.1), mentre sono endpoint secondari il tasso di beneficio clinico a 24 settimane (CBR24), il tasso di risposta obiettiva (ORR), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza. Il trial prevede anche un componente traslazionale, con analisi in serie del DNA tumorale circolante (ctDNA).
Camizastrent più efficace anche in presenza di mutazioni di ESR1
Più di un terzo delle pazienti arruolate (il 36,7%) presentava mutazioni del gene ESR1 al basale e il 58,3% aveva metastasi polmonari o epatiche. Inoltre, circa la metà (il 49,6%) era già stata trattata con un inibitore di CDK4/6 e tutte erano andate in progressione con la terapia endocrina.
Gli autori hanno valutato la PFS in diversi sottogruppi e in quello delle pazienti portatrici di mutazioni di ESR1, in particolare, camizestrant ha dimostrato di ridurre il rischio di progressione di malattia o morte del 67% al dosaggio di 75 mg (HR 0,33; IC al 90% 0,18-0,58) con una PFS mediana di 6,3 mesi, e del 45% al dosaggio di 150 mg (HR 0,55; IC al 90% 0,33-0,89) con una PFS mediana di 9,2 mesi, rispetto a fulvestrant, con il quale la PFS mediana è risultata di soli 2,2 mesi. Peraltro, l’efficacia di camizestrant è stata osservata anche nelle pazienti senza mutazioni di ESR1 rilevabili, con una riduzione del rischio di progressione di malattia o morte rispettivamente del 22% con camizestrant 75mg (HR 0,78, IC al CI 0,50-1,22) e del 24% con camizestrant 150 mg (HR 0,76; IC al 90% 0,48-1,20).
«Il trattamento con camizestrant 75 e 150 mg ha ridotto il livello del ctDNA con ESR1 mutato a livelli non rilevabili o quasi non rilevabili entro il primo giorno del secondo ciclo, e li ha mantenuti tali fino al primo giorno del settimo ciclo », ha riferito la Oliveira.
Il moderatore della conferenza stampa del congresso, Carlos Arteaga, dello University of Texas Southwestern Medical Center di Dallas, ha osservato che «c’è un chiaro suggerimento che camizestrant potrebbe essere migliore (rispetto a fulvestrant, ndr). Osservando l’effetto sulle mutazioni di ESR1, sembra essere migliore anche nella riduzione di quel titolo nel plasma, in accordo con i dati preclinici che suggeriscono come la presenza di tali mutazioni possa essere associata a una risposta migliore ai SERD. Ovviamente, questo è un piccolo studio, ma i risultati sembrano essere coerenti con quelli ottenuti dalla ricerca di base».
Vantaggio di camizestrant anche in altri sottogruppi
Gli autori hanno osservato un beneficio clinicamente rilevante di camizestrant sulla PFS anche negli altri sottogruppi predefiniti, tra cui quello delle pazienti già trattate con inibitori di CDK4/6, nonché quelli con metastasi polmonari e/o epatiche e con malattia determinata dal recettore per gli estrogeni.
Le pazienti trattate in precedenza con un inibitore di CDK4/6, hanno mostrato una riduzione significativa del 51% del rischio di progressione o morte, con una PFS mediana 5,5 mesi (HR 0,49; IC al 90% 0,31-0,75) con la dose di camizestrant pari a 75 mg, e una riduzione non significativa del 32% del rischio di progressione o morte, con una PFS mediana pari a 3,8 mesi (HR 0,68; IC al 90% 0,44-1,04) con camizestrant 150 mg, rispetto al trattamento con fulvestrant, che si è associato a una PFS mediana pari a soli 2,1 mesi.
Nel sottogruppo con metastasi polmonari e/o epatiche, si sono osservate una riduzione del 57% del rischio di progressione o morte e una PFS mediana di 7,2 mesi (HR 0,43; IC al 90% 0,28-0,66) con camizestrant 75 mg, e una riduzione del 45% del rischio di progressione o morte e una PFS mediana di 5,6 mesi (HR, 0,55; IC al 90% 0,37-0,82) con camizestrant 150 mg, a fronte di una PFS mediana di 2,0 mesi con fulvestrant.
Anche nel sottogruppo di pazienti con evidenza di malattia determinata dal recettore per gli estrogeni (71,3% della popolazione complessiva), sia il dosaggio pari a 75 mg sia quello più alto, 150 mg, hanno prodotto un miglioramento clinicamente significativo della PFS rispetto a fulvestrant (HR pari a 0,53 e 0,58), rispettivamente. Da notare che nel piccolo sottogruppo di pazienti definiti come ‘senza evidenza di malattia determinata dal recettore degli estrogeni’, entrambi i farmaci sembrano avere avuto un impatto minimo sulla PFS. Questo risultato, ha osservato un commentatore, evidenzia l’eterogeneità all’interno della malattia ER+/HER2- e, di conseguenza, l’importanza di capire meglio i diversi meccanismi di resistenza che impattano sul beneficio ottenibile dalle terapie endocrine.
Camizastrent migliora anche i tassi di risposta
Il trattamento con camizestrant ha dimostrato di aumentare sia l’ORR sia il CBR24 rispetto a fulvestrant, con entrambi i dosaggi. Infatti, l’ORR è risultato del 15,7% nel braccio trattato con 75 mg (odds ratio [OR], 1,43; IC al 90% 0,63-3,33; valore di P a 2 code = 0,4789), 20,0% in quello trattato con 150 mg (OR 1,96; IC al 90% 0,88-4,51; valore di P a 2 code = 0,1675) e 11,8% in quello trattato con fulvestrant.
Invece, il CBR a 24 settimane è risultato del 47,3% con camizestrant 75 mg (OR 1,48; IC al 90% 0,84-2,64), 49,3% con camizestrant 150 mg (OR 1,48; IC al 90% 0,84-2,64; valore P a 2 code = 0.1658) e 38,4% con fulvestrant.
Per quanto riguarda l’OS, i dati sono ancora immaturi (la maturità attuale è del 24,5%) e il follow-up è ancora in corso, così come proseguono le analisi traslazionali.
Buon profilo di sicurezza e tollerabilità
Camizestrant è stato generalmente ben tollerato a tutti i livelli di dose e il suo profilo di sicurezza è risultato coerente con quello osservato nei precedenti studi, senza nuovi segnali di sicurezza.
Eventi avversi di qualsiasi tipo emergenti dal trattamento si sono manifestati nel 77% delle pazienti trattate con camizastrent 75 mg, 90,4% di quelle trattate con 150 mg, e 68,5% di quelle trattate con fulvestrant, mentre gli eventi avversi correlati al trattamento hanno avuto un’incidenza rispettivamente del 52,7%, 67,1% e 17,8%, e gli eventi avversi emergenti dal trattamento di grado 3 o superiore un’incidenza rispettivamente del 12,2%, 21,9% e 13,7%.
I più frequenti eventi avversi di qualsiasi grado osservati con camizastrent sono stati fotopsia, bradicardia sinusale, affaticamento, anemia, astenia e artralgia. La fotopsia si è manifestata più frequentemente con la dose più alta di camizestrant, ha specificato la Oliveira, sottolineando, tuttavia, che «è estremamente importante notare che si tratta di eventi di grado 1». Il meccanismo alla base di questo effetto collaterale al momento non è chiaro, ma un’accurata valutazione oftalmologica non ha riscontrato alterazioni strutturali nell’occhio, ha detto l’autrice.
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore che hanno portato all’interruzione sono stati rari in tutte le coorti di trattamento. Inoltre, le interruzioni del trattamento dovute a tali eventi avversi sono state numericamente comparabili con i due dosaggi di camizestrant e generalmente di breve durata.
Il futuro di camizestrant
Camizestrant è sviluppato da AstraZeneca, che sta conducendo un ampio programma di sperimentazioni cliniche per questo agente come trattamento per il tumore al seno avanzato.
Nello studio di fase 3 SERENA-6 si sta valutando camizestrant in combinazione con inibitori di CDK4/6 per il trattamento di prima linea di pazienti con tumore al seno metastatico HR-positivo che hanno sviluppato mutazioni di ESR1 rilevabili durante la terapia con inibitori di aromatasi, mentre nello studio di fase 3 SERENA-4 si sta testando la combinazione di camizestrant e l’inibitore di CDK4/6 palbociclib per il trattamento di prima linea di pazienti con tumore al seno localmente avanzato o metastatico HR-positivo.
Bibliografia
M. Oliveira, et al. Camizestrant, a next generation oral SERD vs fulvestrant in post-menopausal women with advanced ER-positive HER2-negative breast cancer: Results of the randomized, multi-dose Phase 2 SERENA-2 trial. SABCS 2022; abstract GS3-02. Link