Tumore al seno: secondo i nuovi dati dello studio di fase 3 DESTINY-Breast03 trastuzumab deruxtecan aumenta la sopravvivenza globale
Il trattamento con il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) trastuzumab deruxtecan fornisce un vantaggio clinicamente rilevante e statisticamente significativo di sopravvivenza globale (OS) rispetto a un altro ADC, trastuzumab emtansine (T-DM1), in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo (HER2+) metastatico, già trattato con trastuzumab o un taxano. Lo dimostrano i nuovi dati dello studio di fase 3 DESTINY-Breast03 (NCT03529110) appena presentati a San Antonio, in Texas, durante il San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS).
I risultati aggiornati del trial, che ha coinvolto oltre 500 pazienti, sono stati pubblicati in contemporanea su The Lancet ed evidenziano che nel braccio trattato con trastuzumab deruxtecan si è ottenuta una riduzione del 36% del rischio di morte rispetto al braccio trattato con T-DM1 (HR 0,64; IC al 95% 0,47-0,87; P = 0,0037), oltre che un aumento della percentuale di pazienti vivi a 2 anni dall’inizio del trattamento.
Infatti, nel braccio assegnato a trastuzumab deruxtecan, circa il 77,4% dei pazienti era vivo a 2 anni (IC al 95% 71,7-81,2) rispetto al 69,9% dei pazienti trattati con T-DM1 (IC al 95% 63,7-75,2) . In entrambi i bracci, inoltre, la mediana di OS non è stata ancora raggiunta (IC al 95% 40,5-NE con trastuzumab deruxtecan versus IC al 95% 34,0-NE con T-DM1), dopo una durata mediana di follow-up rispettivamente di 28,4 mesi e 26,5 mesi.
I nuovi dati confermano, inoltre, il beneficio di trastuzumab deruxtecan rispetto a TMD-1, già evidenziato in precedenza, sul fronte della sopravvivenza libera da progressione (PFS).
«I pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, sottoposti a precedenti terapie, nella maggioranza dei casi vanno incontro a una progressione della malattia in meno di un anno», ha spiegato il Principal Investigator italiano dello studio, Giuseppe Curigliano, Professore di Oncologia Medica all’Università di Milano e Direttore della Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative all’Istituto Europeo di Oncologia di Milano. «È notevole e consistente il beneficio riscontrato in tutti gli endpoint chiave di efficacia nei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab deruxtecan in DESTINY-Breast03 …. Trastuzumab deruxtecan ha significativamente ridotto il rischio di morte rispetto a trastuzumab emtansine, un altro anticorpo coniugato anti HER2 e precedente standard di cura. Questo vantaggio è stato osservato anche nei pazienti con metastasi cerebrali. Non solo. La superiorità di trastuzumab deruxtecan è emersa anche in termini di risposte obiettive e di controllo di malattia».
«Nello studio DESTINY-Breast01, trastuzumab deruxtecan aveva dimostrato un’importante e duratura attività antitumorale in pazienti HER2-positivi fortemente pretrattati, supportando il razionale dello studio DESTINY-Breast03, che includeva prevalentemente pazienti in seconda linea di terapia», ha sottolineato Giampaolo Bianchini, altro autore italiano dello studio e Responsabile della Breast Unit del Dipartimento di Oncologia dell’IRCSS Ospedale San Raffaele di Milano. «In questo studio, la sopravvivenza libera da progressione è quadruplicata rispetto alla terapia di riferimento, arrivando a 28,8 mesi, un miglioramento di quasi 2 anni. Un vantaggio che non ha precedenti non soltanto nella malattia HER2-positiva, ma nel tumore della mammella in generale, di gran lunga superiore anche al miglior risultato che avevamo in prima linea, e associato anche a un miglioramento significativo della sopravvivenza globale». Infatti, ha sottolineato l’autore ai nostri microfoni, «Trastuzumab deruxtecan non solo prolunga il controllo della malattia, ma è anche in grado di prolungare l’attesa di sopravvivenza, che per i nostri pazienti è probabilmente l’endpoint più importante in assoluto».
Nell’insieme, ha aggiunto Bianchini, «Sono risultati davvero impressionanti e senza precedenti in questo setting, grazie ai quali si consolida il ruolo di trastuzumab deruxtecan come nuovo standard di cura per i pazienti carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, in seconda linea di terapia».
Trastuzumab deruxtecan e i presupposti dello studio DESTINY-Breast03
Trastuzumab deruxtecan (noto anche con la sigla T-DXd) è un ADC di nuova generazione costituito da un anticorpo monoclonale anti-HER2 legato attraverso un linker idrolizzabile a una potente citotossina (payload), un inibitore della topoisomerasi I, e caratterizzato da un rapporto farmaco-anticorpo decisamente superiore rispetto a quello di T-DM1 (circa 8:1 contro circa 3,5:1).
Il farmaco è attualmente disponibile in Italia per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2+ non resecabile e/o metastatico già trattati con due o più regimi a base di anti-HER2, e quindi dalla terza linea di trattamento in avanti. Nel luglio scorso, tuttavia, la Commissione europea ha approvato un ampliamento dell’indicazione di trastuzumab deruxtecan, autorizzandone l’impiego anche in seconda linea in questi pazienti.
Fino allo studio DESTINY-Breast03, lo standard di trattamento di seconda linea era rappresentato da TDM-1, sulla base dei risultati dello studio di fase 3 EMILIA, pubblicato nel 2015, che ha mostrato una PFS mediana di 9,6 mesi nel braccio trattato con questo farmaco. Tuttavia, studi randomizzati e di real world più recenti su T-DM1 hanno dato risultati di PFS mediana inferiori, nel range dei 6-7 mesi. Per esempio, nello studio randomizzato KATE2 la PFS mediana nel braccio trattato con T-DM1 è risultata di 6,8 mesi.
Alla luce di questi numeri, è evidente che nonostante gli indiscutibili passi avanti compiuti nel trattamento del carcinoma mammario HER2+ metastatico, sono necessarie nuove opzioni terapeutiche, in grado di migliorare il controllo della malattia.
Sulla base di questi presupposti, i ricercatori hanno appunto valutato trastuzumab deruxtecan in un confronto testa a testa con TDM-1 in pazienti con tumore al seno HER2+ metastatico già trattati, nello studio DESTINY-Breast03.
Lo studio DESTINY-Breast03
DESTINY-Breast03 (NCT03529110) è uno studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 524 pazienti con carcinoma mammario HER2+ non resecabile e/o metastatico, precedentemente trattato con trastuzumab e un taxano, arruolati in diversi centri in Asia, Europa, Nord America, Oceania e Sud America.
I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg ogni 3 settimane oppure T-DM1 3,6 mg/kg ogni 3 settimane e potevano partecipare allo studio anche pazienti con metastasi cerebrali già trattate, clinicamente stabili.
L’endpoint primario di efficacia era la PFS (definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione alla prima documentazione oggettiva di progressione radiografica della malattia o morte per qualsiasi causa), mentre l’OS era l’endpoint secondario chiave. Altri endpoint secondari erano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DoR) e la sicurezza.
Le caratteristiche dei pazienti
Le caratteristiche di basali dei pazienti erano ben bilanciate tra i due bracci di trattamento. L’età mediana era di circa 54,3 anni in entrambi i bracci e quasi tutti i pazienti in entrambi i bracci erano di sesso femminile (99,6%); inoltre, la maggior parte era asiatica (57,1% nel braccio sperimentale e 60,8% nel braccio assegnato a T-DM1) e aveva un performance status ECOG pari a 0 (rispettivamente, 59% e 66,5%). I pazienti con tumore HR-positivo erano rispettivamente il 50,2% e 51,0%, mentre rispettivamente il 16,5% e il 14,8% aveva metastasi cerebrali al basale e circa il 70% aveva una storia di malattia viscerale.
In termini di terapie precedenti, la maggior parte dei pazienti in entrambi i bracci era già stata trattata in precedenza con trastuzumab (99,6% e 99,6%, rispettivamente) e pertuzumab (62,1% e 60,1%), e in entrambi i bracci i pazienti avevano già effettuato una mediana di due linee di terapia.
Beneficio di PFS di trastuzumab deruxtecan rispetto a TDM-1 confermato
I primi risultati di PFS dello studio sono stati presentati al congresso della European Society of Medical Oncology (ESMO) 2021 e poi pubblicati nel marzo scorso sul New England Journal of Medicine, evidenziando un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della PFS con trastuzumab deruxtecan rispetto a TDM-1.
Ora a San Antonio sono stati presentati risultati aggiornati, che anche con un follow-up aggiuntivo continuano a dimostrare il beneficio di PFS fornito da trastuzumab deruxtecan rispetto al farmaco di confronto. Infatti, secondo i nuovi dati, la PFS mediana è risultata di 28,8 mesi (IC al 95% 22,4-37,9) contro 6,8 mesi (IC al 95% 5,6-8,2), rispettivamente con trastuzumab deruxtecan e T-DM1 (HR 0,33; IC al 95% 22,4-37,9).
Inoltre, il tasso di PFS a 2 anni è risultato più che raddoppiato nel braccio assegnato a trastuzumab deruxtecan: 53,7% (IC al 95% 46,8%-60,1%) contro 26,4% (IC al 95% 20,5%-32,6%).
Sopravvivenza superiore con trastuzumab deruxtecan in tutti i sottogruppi valutati
Il beneficio di OS osservato con trastuzumab deruxtecan rispetto a T-DM1 si è riscontrato in tutti i principali sottogruppi valutati, a prescindere dalla presenza o meno di metastasi cerebrali al basale o di malattia viscerale, dalla positività o negatività per i recettori ormonali (HR) e dall’aver fatto o meno in precedenza un trattamento con pertuzumab o una terapia sistemica. Il vantaggio più pronunciato è stato osservato nel sottogruppo senza malattia viscerale al basale (HR 0,44; IC al 95% 0,19-1,02), in quello con metastasi cerebrali al basale (HR 0,54; IC al 95% 0,29-1,03) e in quello già trattato con almeno tre precedenti linee di terapia sistemica (HR 0,55; 95% CI, 0,34-0,89).
Trastuzumab deruxtecan ha superato T-DM1 anche in altri endpoint di efficacia. Infatti, l’ORR è risultato del 78,5% (IC al 95% 73,1%-83,4%), con un tasso di risposta completa del 21,1%, nel braccio trattato con l’ADC di nuova generazione, a fronte di un ORR del 35,0% (IC al 95% 29,2%-41,1%), con un tasso di risposta completa del 9,5%, nel braccio di confronto (P < 0,0001), e tassi di beneficio clinico rispettivamente dell’89,3% (IC al 95% 84,9%-92,8%) contro 46,4% (IC al 95% 40,2%-52,6%) (P < 0,0001).
«Ancora più importante del dato di ORR, è quello relativo al 21% di risposte cliniche complete ottenuto con trastuzumab deruxtecan, il doppio di quello osservato con la terapia standard. Sono pazienti che grazie al trattamento hanno mostrato una scomparsa pressoché completa della malattia visibile all’imaging strumentale e questo è un dato di estrema importanza perché sappiamo che alcuni di essi potrebbero non solo avere risposte di lunghissimo periodo, ma avere addirittura una chance di guarigione nonostante la malattia metastatica», ha sottolineato Bianchini.
Inoltre, la mediana della DOR è risultata di 36,6 mesi (IC al 95% 22,4-NE) con trastuzumab deruxtecan rispetto a 23,8 mesi con T-DM1 (IC al 95% 12,6-34,7).
Profilo di sicurezza confermato
Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan osservato nello studio DESTINY-Breast03 è risultato in linea con quello già noto dagli studi clinici precedenti e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado si sono verificati in quasi tutti i pazienti in entrambi i bracci, con un’incidenza del 99,6% con trastuzumab deruxtecan e 95,4% con T-DM1, mentre l’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore è risultata simile nei due bracci e pari rispettivamente al 56,4% contro 51,7%, e quella degli eventi avversi correlati al trattamento gravi rispettivamente del 25,3% contro 22,2%. Sei pazienti (2,3%) in entrambi i bracci hanno manifestato eventi avversi associati al decesso, ma nessuno ritenuto correlato al farmaco.
Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 più comuni nel braccio trastuzumab deruxtecan sono stati sono stati la diminuzione della conta dei neutrofili (16,0%), l’anemia (9,3%), la riduzione della conta piastrinica (7,8%), la nausea (7,0%), la diminuzione della conta dei globuli bianchi (6,2%) e l’affaticamento (5,8%). Nel braccio T-DM1, invece, eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 più comuni sono stati la riduzione della conta piastrinica (19,9%), l’anemia (6, 5%) e l’aumento dell’aspartato aminotransferasi (5,4%).
Gli eventi avversi correlati al trattamento correlati al farmaco più comuni associati all’interruzione del trattamento con trastuzumab deruxtecan sono stati la polmonite (5,8%), la malattia polmonare interstiziale (ILD) (5,1%) e le infezioni polmonari (1,9%), mentre nel braccio T-DM1 sono stati la riduzione della conta piastrinica (1,5%), la polmonite (1,1%) e la trombocitopenia (1,1%).
Gestione ottimale dell’ILD
I tassi di ILD e polmonite sono risultati in linea con quelli di altri studi che hanno valutato trastuzumab deruxtecan nel carcinoma mammario metastatico. Tuttavia, il tasso di ILD/polmonite è aumentato dal 10,5% (dato riportato in occasione dell’analisi ad interim della PFS) al 15,2%. Tuttavia, la maggior parte di tali eventi è stata di basso grado (1 o 2), il tasso di eventi di grado 3 è rimasto costante (solo due pazienti, corrispondenti allo 0,8%) e non si sono verificati eventi di ILD/polmonite correlati al farmaco di grado 4 o 5.
«L’ILD è una tossicità peculiare a cui bisogna prestare attenzione e che va riconosciuta prontamente. Ma va sottolineato che in questo studio non sono stati registrati casi estremamente gravi di questo effetto avverso, che nei primi studi di sviluppo aveva comportato in alcune situazioni il decesso del paziente, proprio perché gli oncologi hanno imparato a gestire al meglio questa complicanza. Tant’è vero che sono stati registrati solo due casi di grado 3, a testimonianza del successo dell’implementazione delle linee guida per la gestione ottimale di questo farmaco», ha sottolineato Bianchini.
La durata mediana del trattamento con trastuzumab deruxtecan è stata di 18,2 mesi (intervallo: 0,7-44,0). Nel braccio T-DM1, la durata mediana del trattamento è stata di 6,9 mesi (intervallo: 0,7-39,3).
Vantaggio di trastuzumab deruxtecan anche sulla PFS2
Al momento del cut-off dei dati, il 29,2% dei pazienti nel braccio trastuzumab deruxtecan era ancora in trattamento con il farmaco, rispetto al 6,9% dei pazienti nel braccio T-DM1. Inoltre, i pazienti che hanno interrotto trattamento a causa della progressione della malattia sono stati il 36,6% nel braccio trattato con trastuzumab deruxtecan contro il 68,2% nel braccio assegnato a T-DM1, mentre quelli che hanno interrotto a causa di eventi avversi sono stati rispettivamente il 21,0% contro l’8,0%.
Trastuzumab deruxtecan si è dimostrato superiore a T-DM1 anche per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione dopo la linea di terapia successiva a quella in studio (PFS2). Infatti, la mediana di PFS2 è risultata di 40,5 mesi nel braccio trattato con il nuovo ADC (IC al 95% 40,5-NE) contro 25,7 mesi (IC al 95% 18,5-34,0) nel braccio di confronto (HR 0,47; IC al 95% 0,35-0,62).
Il futuro di trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan, che è sviluppato in collaborazione da Daiichi Sankyo e Astra Zeneca, è allo studio come trattamento per il tumore della mammella HER2-positivo anche in altri setting: come terapia di prima linea nella malattia metastatica (studi DESTINY-Breast07 e DESTINY-Breast09) e nella malattia iniziale, come trattamento neoadiuvante nello studio DESTINY-Breast11 e come trattamento per i pazienti ad alto rischio che hanno una malattia invasiva residua dopo la terapia neoadiuvante nello DESTINY-Breast05.
Inoltre, il farmaco è oggetto di sperimentazione anche in altri tipi di tumori. Circa un mese fa è stato approvato dalla Commissione europea per il trattamento dell’adenocarcinoma gastrico o della giunzione esofago-gastrica HER2-positivo, già trattato in precedenza con un regime a base di trastuzumab, sulla base dei dati degli studi DESTINY-Gastric02 e DESTINY-Gastric01. Inoltre, nell’agosto scorso è stato approvato negli Stati Uniti come trattamento di seconda linea per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule non resecabile o metastatico, portatori di mutazioni attivanti di HER2, sulla base dei dati degli studi DESTINY-Lung02 e DESTINY-Lung01.
Ma trastuzumab deruxtecan è attualmente in fase di sviluppo anche come trattamento per il tumore del colon ed è partito da poco, ha riferito Curigliano, un basket trial in cui si valuterà il farmaco in pazienti con tumore dell’endometrio, della cervice uterina e della vescica HER2-mutati.
Bibliografia
S.A. Hurvitz, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. SABCS 2022; abstract GS2-02. Link
S.A. Hurvitz, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2022; Link