Trombocitopenia immune primaria: efgartigimod è in grado di fornire un miglioramento rapido e clinicamente e statisticamente significativo della conta piastrinica
Il trattamento con efgartigimod è in grado di fornire un miglioramento rapido e clinicamente e statisticamente significativo della conta piastrinica rispetto al placebo nei pazienti adulti affetti da trombocitopenia immune primaria. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 ADVANCE-IV, appena presentati al 64° meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
Infatti, dopo una settimana di trattamento il 38,4% dei pazienti trattati con efgartigimod ha raggiunto una conta piastrinica di 30 × 109/l rispetto all’11,1% dei controlli, trattati con placebo, indice di un esordio precoce della risposta piastrinica nel braccio trattato con il farmaco sperimentale.
Inoltre, i pazienti che hanno ottenuto una risposta piastrinica prolungata sono stati più numerosi nel braccio trattato con efgartigimod rispetto al braccio di controllo: 21,8% (17 su 78) contro 5,0% (2 su 40) (P = = 0,0316). Una risposta piastrinica prolungata è stata raggiunta anche dal 90% dei partecipanti (9 su 10) che sono passati dal dosaggio settimanale a quello a settimane alterne.
Questo e gli altri dati dello studio evidenziano i benefici ottenibili colpendo come target il recettore Fc neonatale (FcRn) e riducendo i livelli di immunoglobuline G (IgG). Inoltre, ha sottolineato Catherine M. Broome, Professore Associato di Medicina del Georgetown University Lombardi Comprehensive Cancer Center di Washingotn e Principal Investigator dello studio ADVANCE-IV, i risultati confermano la validità sia della somministrazione settimanale di efgartigimod sia di quella ogni 2 settimane.
La trombocitopenia immune primaria
La trombocitopenia immune è una malattia autoimmune acquisita caratterizzata da una riduzione della conta piastrinica, che può causare un aumento del rischio di emorragie, affaticamento e una riduzione della qualità di vita.
Le opzioni terapeutiche attualmente disponibili possono avere un’efficacia e una durata insoddisfacenti, essere associate a comorbidità e avere un impatto positivo limitato sulla qualità della vita.
In questa patologia, inoltre, la produzione di piastrine risulta compromessa quando gli anticorpi IgG antipiastrine accelerano la clearance delle piastrine. FcRn è un regolatore dell’omeostasi delle IgG.
Efgartigimod
Efgartigimod alfa è un frammento di anticorpo IgG1 umano ingegnerizzato in modo legarsi competitivamente e con elevata affinità al recettore FcRn, impedendo il riciclo delle IgG endogene, ma non dell’albumina. Il legame tra il farmaco e il bersaglio determina quindi una riduzione dei livelli di IgG circolanti, compresi gli autoanticorpi IgG patogeni, ha spiegato la Broome. Inoltre, efgartigimod non influisce sui livelli di altre immunoglobuline (IgA, IgD, IgE o IgM), né, appunto, su quelli dell’albumina.
Sviluppato dall’azienda farmaceutica argenx e commercializzato con il marchio Vyvgart, il farmaco è attualmente approvato per il trattamento di una forma di miastenia gravis, una condizione causata da autoanticorpi che provoca un’interruzione delle comunicazioni tra nervi e muscoli, ma è in fase di sviluppo per numerose altre condizioni, fra cui, appunto, la trombocitopenia immune primaria.
Lo studio ADVANCE
ADVANCE-IV è il primo dei due studi registrativi in cui si valutano efficacia, sicurezza, e tollerabilità di efgartigimod in pazienti con trombocitopenia immune primaria (il secondo è lo studio ADVANCE-SC in cui si valuta una formulazione sottocute e i cui risultati principali saranno resi noti nella seconda metà del 2023).
ADVANCE IV è un trial multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha arruolato in Nord America, Europa e Giappone 131 pazienti adulti (età media, ~49 anni; 54% donne) con trombocitopenia immune persistente o cronica.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 2:1 al trattamento con efgartigimod 10 mg/kg somministrato per via endovenosa o un placebo per 24 settimane. Si potevano assumere anche corticosteroidi orali, immunosoppressori orali, dapsone, danazol, fostamatinib e agonisti orali del recettore della trombopoietina (ma non romiplostim), ma solo al dosaggio e con la frequenza utilizzati all’ingresso.
L’endpoint primario dello studio era la percentuale di partecipanti con trombocitopenia immunitaria cronica che ottenevano una risposta piastrinica prolungata, definita come l’ottenimento di conte piastriniche uguali o superiori a 50 × 109/l in almeno quattro delle sei visite di controllo programmate fra le settimane 19 e 24, in assenza di eventi intercorrenti, per esempio la necessità di una terapia di salvataggio dopo 12 settimane o più.
Beneficio di efgartigimod in tutti i sottogruppi
L’analisi per sottogruppi dell’endpoint primario ha evidenziato in tutti i casi risultati più favorevoli con efgartigimod rispetto al placebo. La Broome ha osservato, infatti, che si sono osservate risposte migliori nel gruppo trattato con il farmaco indipendentemente da età, sesso, gravità della malattia, tempo trascorso dalla diagnosi, conta piastrinica al basale e terapie precedentemente assunte per la trombocitopenia immune primaria.
Inoltre, il trattamento con efgartigimod ha dato risultati migliori anche nell’analisi della risposta secondo i criteri dell’International Working Group (IWG), definita come una conta piastrinica di almeno 30 × 109/l, un raddoppio della conta piastrinica rispetto al valore basale e assenza di sanguinamento in due distinte visite di controllo settimanali consecutive. Infatti, i pazienti che hanno ottenuto una risposta IWG sono risultati il 51,2% (44 su 86) con efgartigimod contro il 20% con il placebo.
Il farmaco si è dimostrato più efficace del placebo anche in termini di controllo della malattia. Infatti, i pazienti trattati con efgartigimod hanno tenuto la malattia sotto controllo per un numero sostanzialmente maggiore di settimane rispetto ai controlli: il 44% per almeno 5-9 settimane (contro il 12% con il placebo), il 28% per almeno 10-14 settimane (nessuno con il placebo) e il 17% per almeno 15-19 settimane (nessuno con il placebo).
Farmacodinamica favorevole e profilo di sicurezza confermato
Le analisi farmacodinamiche hanno mostrato anche una riduzione dei livelli di IgG totali nei pazienti trattati con efgartigimod nel periodo di osservazione, un dato, questo, a supporto del meccanismo di azione del farmaco. Infatti, i livelli medi delle IgG in questi pazienti si sono ridotti costantemente nelle prime 4 settimane di trattamento, dopodiché le riduzioni massime di tali livelli rispetto al basale sono rimaste superiori al 60% per tutto il trial.
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, la Broom ha riferito che è risultato in linea con quello emerso in studi precedenti, senza l’emergere di nuovi segnali, il farmaco e stato ben tollerato e la maggior parte degli eventi avversi è stata di grado lieve o moderato.
I prossimi passi
Al di là dello studio ADVANCE-SC sulla formulazione sottocute, è stato già avviato uno studio di estensione, in aperto, dello studio ADVANCE-IV, nel quale è entrato più del 90% dei pazienti.
«ADVANCE-plus è un’estensione in aperto di questo studio, che fornirà dati sull’efficacia e la sicurezza a lungo termine di efgartigimod seguendo i partecipanti fino a 60 settimane, rispetto alle 24 settimane di cui stiamo riferendo ora», ha concluso la Broome.
Bibliografia
C.M. Broome, et al. Efficacy and Safety of Intravenous Efgartigimod in Adults With Primary Immune Thrombocytopenia: Results of a Phase 3, Multicenter, Double-Blinded, Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial (ADVANCE IV). ASH 2022; abstract 3. https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper167838.html