Nei pazienti con diabete di tipo 2 alcuni ipoglicemizzanti si sono rivelati più efficaci di altri nel mantenere la glicemia entro i livelli target per un periodo maggiore di tempo, mentre nel complesso i farmaci testati non hanno mostrato differenze significative sui benefici vascolari. Sono i risultati di due articoli pubblicati sul New England Journal of Medicine.

Secondo l’American Diabetes Association, nel 2019 circa l’11,3% della popolazione degli Stati Uniti, ovvero 37,3 milioni di persone, aveva il diabete e di queste 35,4 milioni avevano il diabete di tipo 2. Medici e ricercatori generalmente concordano sul fatto che la metformina, insieme all’esercizio fisico e alla dieta, è la migliore strategia per il trattamento precoce del diabete. Le fasi successive della malattia tuttavia richiedono l’aggiunta di altri agenti terapeutici.

Al momento non c’è consenso su quale farmaco sia più efficace per ridurre i livelli di glucosio nel sangue. Recentemente uno studio clinico condotto per valutare l’efficacia della metformina insieme a quattro farmaci antidiabetici comunemente prescritti, ha rilevato una maggiore efficacia di insulina glargine e liraglutide nel mantenere i livelli glicemici entro l’intervallo raccomandato. I risultati sono stati pubblicati in due articoli, uno relativo ai risultati sulla glicemia e uno agli esiti cardiovascolari.

Lo studio ha monitorato 5.047 pazienti trattati con metformina per il diabete di tipo 2 per una media di 5 anni (età media 57 anni, oltre il 60% maschi). I ricercatori hanno assegnato in modo casuale ai partecipanti uno di quattro farmaci ipoglicemizzanti: insulina glargine U-100, la sulfonilurea glimepiride, il GLP-1 agonista liraglutide o il DPP4 inibitore sitagliptin. Sono stati valutati i livelli di emoglobina glicata (HbA1c) e gli esiti cardiovascolari, tra cui ipertensione e colesterolo.

Insulina glargine e liraglutide più efficaci su glucosio ematico
Gli esperti in genere consigliano che le persone con diabete di tipo 2 dovrebbero avere una HbA1c inferiore al 7%, per ridurre al minimo gli impatti negativi del diabete sulla salute. A un certo punto durante il follow-up di cinque anni è stato riportato che il 71% dei partecipanti aveva un’emoglobina glicata di almeno il 7%, come anche il 60% dei soggetti con i livelli di glucosio nel sangue più bassi all’inizio dello studio (6,8%-7,2%). I ricercatori tuttavia hanno scritto che i livelli medi di glucosio nel sangue sono diminuiti durante lo studio di circa lo 0,3% rispetto al basale.

Hanno inoltre fatto presente che, mentre le combinazioni di farmaci generalmente hanno avuto effetti simili sui livelli di emoglobina glicata, insulina glargine e liraglutide hanno mantenuto i livelli target per sei mesi in più rispetto a quanti utilizzavano il farmaco che è risultato meno efficace, ovvero sitagliptin. Insulina glargine si è dimostrato l’agente più efficace nel mantenere il controllo della glicemia, con solo il 39% dei partecipanti con livelli di emoglobina glicata superiori al 7,5%.

Sono stati anche registrati alcuni effetti secondari. Ad esempio, coloro che assumevano liraglutide e sitagliptin hanno perso in media 3,5 kg e 2 kg durante il periodo di studio, mentre i soggetti sottoposti ad altri trattamenti hanno mantenuto un peso relativamente stabile.

Dal punto di vista della sicurezza, anche se tutti i farmaci hanno mostrato profili accettabili, chi assumeva liraglutide aveva maggiori probabilità di riportare effetti collaterali gastrointestinali. Glimepiride, seguita da insulina glargine, è stata collegata alla più alta incidenza di ipoglicemia, ma i casi erano rari.

Nessuna differenza nel rischio cardiovascolare
La maggior parte dei partecipanti presentava ipertensione (77%) o dislipidemia (96%) al basale. Oltre il 60% di quanti non avevano ipertensione e oltre il 90% di quelli che non avevano dislipidemia al basale ha sviluppato le condizioni entro la fine dello studio.

I risultati non hanno suggerito differenze sostanziali nei tassi di ipertensione o dislipidemia tra i quattro farmaci. Sono state rilevate piccole differenze nei tassi di malattie cardiovascolari, con liraglutide associata a un rischio leggermente inferiore di sviluppare qualsiasi malattia cardiovascolare rispetto agli altri agenti.

«Non sappiamo esattamente come si riduca il rischio cardiovascolare, ma probabilmente non è dovuto alla diminuzione della glicemia. In effetti il rischio di malattie cardiache inizia durante il prediabete» ha affermato Heather Ferris, assistente professore ed endocrinologo presso il sistema sanitario accademico dell’Università della Virginia UVA Health, non coinvolta nello studio. «Vale la pena di notare che i gruppi glargine e glimepiride hanno entrambi perso meno peso e avevano maggiori probabilità di sviluppare ipertensione (probabilmente correlata al peso). Questo è un importante fattore di rischio cardiaco e può spiegare gran parte della differenza nei risultati».

Implicazioni per il trattamento del diabete
«Anche se non credo che nessuno dei risultati di questo studio sia stato particolarmente sorprendente, consente però di vedere per la prima volta dei confronti testa a testa tra i diversi agenti. Ha confermato i molti noti pro e contro dei farmaci» ha aggiunto. «Inoltre suggerisce che liraglutide, che ha dimostrato benefici per il rischio cardiovascolare in una popolazione ad alto rischio, probabilmente fornisce benefici ai diabetici a basso rischio».

«Questo studio è stato progettato per fornire agli operatori sanitari informazioni importanti su come gestire il diabete di tipo 2 a lungo termine» ha commentato il co-autore dello studio Henry Burch, del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). «Questo è un passo fondamentale verso la medicina di precisione per la cura del diabete, dato che questi risultati possono essere utilizzati nel processo decisionale per ogni singolo paziente alla luce dei loro livelli di controllo del glucosio, della tollerabilità e delle altre considerazioni sulla salute».

«Questo studio non dà priorità a quale farmaco utilizzare per tutti i pazienti. Piuttosto mostra alcune piccole differenze tra gli agenti sia in termini di benefici che di rischi, che possono aiutare i medici a stabilire le priorità per un determinato individuo» ha concluso Ferris. «Vale anche la pena di notare che in alcuni pazienti il diabete era ben controllato. Intensificare la terapia in questo gruppo non sarebbe raccomandato, a meno che non sia utile aggiungere un farmaco come liraglutide o un SGLT2 inibitore per migliorare i parametri cardiaici o renali».

Referenze

GRADE Study Research Group. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes – Glycemic Outcomes. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1063-1074.
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GRADE Study Research Group. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes – Microvascular and Cardiovascular Outcomes. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1075-1088. 
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