Lonafarnib, potenziato con ritonavir e in combinazione con peginterferone alfa, ha migliorato le risposte nei pazienti con virus dell’epatite D cronica
I risultati principali dello studio di fase 3 D-LIVR hanno mostrato che lonafarnib, potenziato con ritonavir e in combinazione con peginterferone alfa, ha migliorato le risposte nei pazienti con virus dell’epatite D cronica.
Lonafarnib, un inibitore della prenilazione orale di prima classe, ha ottenuto la designazione di farmaco orfano dalla FDA nel 2014 e lo stato di terapia rivoluzionaria nel 2018.
“I risultati di questo studio fondamentale evidenziano tre risultati chiave”, ha dichiarato Ohad Etzion, direttore della gastroenterologia e delle malattie del fegato presso il Soroka University Medical Center e ricercatore co-responsabile di D-LIVR. “In primo luogo, un piccolo sottogruppo di pazienti con infezione cronica da HDV può ottenere miglioramenti virologici e biochimici con un regime completamente orale dopo 48 settimane di trattamento. In secondo luogo, la combinazione di lonafarnib e ritonavir con peginterferone alfa ha dimostrato di poter quasi raddoppiare il tasso di risposta”.
Ha aggiunto: “Terzo punto, e forse più importante, sulla base di questi dati, il trattamento combinato può portare a un significativo miglioramento istologico, un surrogato generalmente accettato per migliori risultati clinici futuri per i pazienti. Attendiamo con impazienza i risultati post-trattamento di 24 settimane di questo studio per la valutazione del potenziale di una terapia finita per l’infezione cronica da HDV”.
Nello studio multicentrico globale, i pazienti con HDV cronico sono stati randomizzati a ricevere uno dei due trattamenti a base di lonafarnib: un braccio tutto orale di lonafarnib potenziato con ritonavir (n=178) e un braccio di combinazione di lonafarnib potenziato con ritonavir in combinazione con peginterferone alfa (n=125). Ogni gruppo è stato confrontato con un gruppo placebo (n=52).
Lo studio ha incluso anche un gruppo di confronto con peginterferone alfa (n=52) per valutare solo il contributo dell’effetto; tuttavia, ai gruppi lonafarnib non era richiesto di dimostrare la superiorità rispetto al peginterferone alfa. L’endpoint primario era un composito di riduzione di almeno 2 log dell’RNA dell’HDV e della normalizzazione dell’alanina aminotransferasi dopo 48 settimane di trattamento.
In base ai risultati topline alla settimana 48, entrambi i gruppi di trattamento con lonafarnib hanno raggiunto la significatività statistica rispetto al placebo nell’endpoint primario composito, nonché nelle risposte virologica e biochimica dei componenti. I pazienti che hanno ricevuto la terapia completamente orale e la terapia di combinazione hanno dimostrato una risposta composita del 10,1% (p=0,0044) e del 19,2% (p<0,0001), rispettivamente, rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo (1,9%).
I pazienti che hanno ricevuto la terapia completamente orale e la terapia di combinazione hanno anche mostrato tassi di miglioramento statisticamente significativi della normalizzazione dell’ALT del 24,7% (p=0,003) e del 34,4% (p<0,0001), rispettivamente, rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo (7,7%) . Rispetto al gruppo peginterferone alfa, il tasso di risposta composito nel gruppo completamente orale è stato paragonabile (9,6% vs. 10,1%), mentre il tasso di risposta composito nel braccio di combinazione è stato doppio rispetto a quello del gruppo peginterferone alfa (19,2% vs. 9,6%).
I ricercatori hanno definito l’endpoint istologico secondario chiave come un miglioramento di almeno 2 punti nell’indice di attività istologica senza peggioramento del punteggio della fibrosi di Ishak come definito dalla valutazione in cieco di biopsie epatiche accoppiate (n=229) raccolte al basale e alla settimana 48. Questi endpoint sono stati raggiunti in 35 dei 66 pazienti (53%, p=0,0139) con significatività statistica nel gruppo di combinazione rispetto a 8 dei 30 pazienti (27%) che hanno ricevuto il placebo. Inoltre, la risposta è stata mostrata in 35 pazienti su 107 (33%, p=0,61) nel gruppo completamente orale rispetto al placebo, mentre la risposta nel braccio di confronto con peginterferone alfa è stata di 10 pazienti su 26 (38%).
I ricercatori hanno riferito che la maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento erano di gravità lieve o moderata, con eventi avversi gastrointestinali legati a lonafarnib segnalati più frequentemente. I gruppi di trattamento con lonafarnib tutto orale hanno riportato eventi avversi gravi emergenti dal trattamento nell’8% dei pazienti e il gruppo con lonafarnib in combinazione ha riportato il 14% contro il 10% dei pazienti nel gruppo peginterferone alfa e il 4% nel gruppo placebo.
L’interruzione del trattamento è stata comune in entrambi i gruppi con lonafarnib (tutto orale: 9%; combinazione: 8%) rispetto a solo il 2% nei gruppi peginterferone alfa e placebo.
La società ha osservato che i restanti endpoint secondari – risposte virologiche, biochimiche e composite alla settimana 72 – sono ancora in fase di raccolta e verranno riportati a metà del 2023.