Tumore al seno in stadio iniziale, HR-positivo (HR+) e con bassa espressione di HER2 (HER2-low): funziona il trattamento neoadiuvante con trastuzumab deruxtecan
In pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale, HR-positivo (HR+) e con bassa espressione di HER2 (HER2-low), il trattamento neoadiuvante con il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) trastuzumab deruxtecan ha fornito risposte promettenti e la sua efficacia non sembra essere stata influenzata in modo significativo dall’aggiunta della terapia endocrina a base di anastrozolo, nello studio di fase 2 TRIO-US B-12 TALENT. I risultati del trial sono stati presentati di recente al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS).
Infatti, nei pazienti trattati con solo trastuzumab deruxtecan è stato osservato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 68% (con l’8% di risposte complete e il 60% di risposte parziali), in quelli trattati anche con anastrozolo il tasso di risposta è risultato del 58% (con l’8% di risposte complete e il 50% di risposte parziali).
Inoltre, nello studio trastuzumab deruxtecan ha mostrato un promettente profilo di sicurezza.
Gli sperimentatori hanno anche osservato che trastuzumab deruxtecan ha prodotto cambiamenti dinamici nell’espressione tissutale di HER2. Infatti, il 49% dei pazienti (17) ha mostrato variazioni nell’espressione di HER2 all’immunoistochimica (IHC) dopo il trattamento con trastuzumab deruxtecan. In pratica, nell’88% di questi pazienti è stata osservata una riduzione dell’espressione di HER2 tra il basale e l’intervento chirurgico, incluso un gruppo di pazienti che hanno raggiunto uno score immunoistochimico pari a 0 (HER2 IHC-0).
Aditya Bardia, del Massachusetts General Hospital di Boston, in una presentazione dei risultati al simposio ha dichiarato: «Il trattamento neoadiuvante con trastuzumab deruxtecan ha mostrato evidenze preliminari di attività clinica nel carcinoma mammario localizzato HER2-low e HR+» e ha poi aggiunto: «Il profilo di tossicità è coerente con quanto riportato in precedenza». Tuttavia, gli sperimentatori dello studio sono cauti e avvertono che, a causa del numero ridotto di casi, è difficile trarre conclusioni definitive riguardo all’effetto della terapia endocrina.
Ancora pochi dati nel setting della malattia localizzata
Trastuzumab deruxtecan è un ADC che, dopo essersi legato a HER2, viene internalizzato dalle cellule tumorali. Una volta all’interno, rilascia un carico citotossico che provoca danni al DNA con conseguente morte della cellula tumorale. Attualmente è approvato sia negli Stati Uniti sia nell’Unione europea per il trattamento di diversi tipi di tumori che sovraesprimono il recettore HER2.
In precedenti studi (in particolare lo studio DESTINY-Breast-04, ndr), trastuzumab deruxtecan ha mostrato ottimi risultati nel setting metastatico con bassa espressione di HER2, ma le evidenze della sua efficacia nel setting localizzato sono ancora limitate.
«Mentre trastuzumab deruxtecan ha dimostrato un’efficacia impressionante nel carcinoma mammario metastatico con bassa espressione di HER2, a tutt’oggi nessuno studio ha valutato il farmaco nel carcinoma mammario localizzato, in stadio precoce e potenzialmente curabile, con bassa espressione di HER2, il che ci ha indotto a progettare questo studio clinico nel setting neoadiuvante», ha dichiarato in un comunicato stampa Sara Hurvitz, del Jonsson Comprehensive Cancer Center di Los Angeles, coautrice dello studio.
Attualmente, il trattamento neoadiuvante standard per i pazienti con tumore al seno in stadio iniziale ad alto rischio è rappresentato dalle combinazioni antracicline-taxani. Tuttavia, quando il tumore esprime il recettore degli estrogeni e/o il recettore del progesterone, questo trattamento chemioterapico è associato a un tasso di risposta patologica completa molto basso (5%) con un tasso di risposta radiologica di circa il 50%, ha spiegato Bardia. Non ultimo, questo trattamento è associato a tossicità significative, tra cui mielosoppressione, neuropatia, cardiomiopatia e un aumentato rischio di leucemia. Da qui la necessità di trovare opzioni migliori per la terapia neoadiuvante per questi pazienti.
Lo studio TRIO-US B-12 TALENT
Lo studio TRIO-US B-12 TALENT (NCT04553770) è un trial randomizzato indipendente condotto nell’ambito del network Translational Research In Oncology (TRIO)-US e progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan nel trattamento del tumore al seno localizzato. Inoltre, dato che notoriamente esiste un cross-talk tra i recettori endocrini ed HER2, gli sperimentatori hanno voluto valutare anche se l’aggiunta di una terapia endocrina con anastrozolo potesse migliorare le risposte.
I pazienti idonei a partecipare erano uomini e donne con tumore al seno HR+/HER2-low, operabile, in stadio II-III. I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg (29; braccio A) o trastuzumab deruxtecan 5,4 /kg più anastrozolo e un analogo dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) per gli uomini e le donne in pre-menopausa (29; braccio B). Il protocollo prevedeva originariamente un trattamento di sei cicli; tuttavia, nel febbraio 2022 il disegno è stato modificato aumentando il numero dei cicli a otto per i nuovi partecipanti e per quelli non ancora sottoposti a chirurgia. Dopo l’intervento chirurgico, i pazienti potevano essere sottoposti a terapia adiuvante a discrezione dello sperimentatore.
Le biopsie sono state eseguite prima del trattamento con trastuzumab deruxtecan, durante il trattamento e subito prima dell’intervento chirurgico.
L’obiettivo primario dello studio era la risposta patologica completa nel tessuto mammario e nei linfonodi (ypT0/is ypTN0; indice del carico tumorale residuo RCBi = 0) al momento dell’intervento.
Caratteristiche dei pazienti
Le caratteristiche dei pazienti al basale erano simili nei due bracci: la maggior parte di essi (circa l’80%) aveva una malattia HER2-low, con score IHC1+, e circa il 50% aveva linfonodi positivi.
Nel braccio A, 14 pazienti hanno completato sei cicli, mentre sette hanno completato tutti e otto i cicli. Quattro pazienti erano ancora in terapia al momento della presentazione dei risultati, mentre quattro hanno abbandonato lo studio prima di completare la terapia prevista dal protocollo (due hanno ritirato il consenso, uno è deceduto a causa di un’infezione del miocardio dopo una grave tossicità gastrointestinale e uno ha sviluppato ipopotassiemia di grado 4).
Nel braccio B, 13 pazienti hanno completato sei cicli e otto ne hanno completati otto. Cinque pazienti erano ancora in terapia al momento della presentazione dei risultati, mentre tre hanno abbandonato lo studio prima di completare la terapia (per ipopotassiemia di grado 1, ostruzione dell’intestino tenue che ha portato a sospensione delle somministrazioni per più di 49 giorni e progressione della malattia).
Al momento del cut-off dei dati, tra i pazienti sottoposti a otto cicli di trattamento, sette (il 24%) del braccio A e 9 (il 31%) del braccio B avevano outcome chirurgici non ancora definiti. I dati di questi pazienti saranno analizzati e comunicati in futuro.
Per quanto riguarda il carico tumorale residuo, nel braccio A un paziente è risultato RCB-0, che, secondo gli autori, equivale a una risposta patologica completa. Inoltre, sempre secondo gli sperimentatori, due pazienti nel braccio A e tre pazienti nel braccio B sono risultati RCB-1, che è ‘quasi’ una risposta patologica completa.
Profilo di sicurezza senza sorprese
In entrambi i bracci, la nausea ha rappresentato l’evento avverso più frequente. Nel braccio trattato con il solo trastuzumab deruxtecan, altri eventi avversi comuni sono stati affaticamento, diarrea, alopecia, cefalea, vomito, costipazione e anoressia. In questo braccio si sono manifestati anche ipopotassiemia, insonnia, diminuzione della conta dei neutrofili, disidratazione, diminuzione dei globuli bianchi, edema, disgeusia, dolore al seno, visione offuscata, anemia e alterazioni dell’alanina aminotransferasi.
Nel braccio trattato anche con la terapia endocrina, nel 40% o più dei pazienti sono stati riportati affaticamento, vomito e alopecia. In questo braccio sono stati segnalati anche diarrea, costipazione, mal di testa, vampate di calore, ipopotassiemia, reflusso gastroesofageo, disidratazione e anoressia.
Nel 5,2% dei pazienti è stato necessario ridurre la dose a causa di un evento avverso, tuttavia, non sono stati segnalati casi di polmonite di grado 3/4, né casi di cardiomiopatia o neuropatia.
Analisi di HER2 da migliorare
Gli autori dello studio hanno notato una scarsa concordanza dei dati relativi all’espressione di HER2 all’IHC tra il laboratorio centralizzato e quelli locali, il che evidenzia la necessità di migliorare gli strumenti di identificazione di HER2 e di definire metodi standardizzati per le condizioni di fissazione, i metodi di trattamento dei tessuti da analizzare e i tipi di anticorpi impiegati. Lo stesso studio TRIO-US B-12 TALENT, hanno osservato, potrebbe prestarsi alla ricerca traslazionale, al fine di valutare nuovi metodi di rilevazione di HER2, biomarcatori predittivi e meccanismi di resistenza in questo setting, che potranno portare a nuove potenziali strategie terapeutiche e nuovi approcci di combinazione in futuro.
«Questo è il primo studio su trastuzumab deruxtecan neoadiuvante per pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2-low e fornisce le basi per studi futuri con coniugati anticorpo-farmaco in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale», ha concluso Bardia.
Bibliografia
S. Hurvitz, et al. TRIO-US B-12 TALENT: Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan (T-DXd) with or without anastrozole for HER2-low, HR+ early-stage breast cancer. SABCS 2022; abstract GS2-03. https://www.eventscribe.net/2022/sabcs/fsPopup.asp?PresentationID=1151515&query=TALENT&Mode=presInfo