Esofagite eosinofila: presentati i dati del trattamento settimanale con dupilumab sottocutaneo che è stato superiore al placebo per esiti istologici e sintomi
Negli adulti e negli adolescenti con esofagite eosinofila, il trattamento settimanale con dupilumab sottocutaneo è stato superiore al placebo nel migliorare gli esiti istologici e alleviare i sintomi della malattia nel corso di 24 settimane, secondo i risultati di un trial di fase III pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM).
Nello studio, circa il 60% dei pazienti sottoposti a dupilumab ha raggiunto la remissione istologica entro la settimana 24, rispetto a solo il 5-6% di quelli assegnati al placebo, e i punteggi del Dysphagia Symptom Questionnaire (DSQ), l’endpoint co-primario, sono diminuiti maggiormente nei gruppi dupilumab. I risultati sulla sicurezza sono stati in linea con quanto atteso, considerato l’ampio e prolungato impiego del farmaco in diverse patologie.
L’esofagite eosinofila è una patologia infiammatoria cronica e progressiva che danneggia l’esofago e ne impedisce il corretto funzionamento. Deglutire anche piccole quantità di cibo può dare una sensazione di soffocamento dolorosa e preoccupante ai pazienti, che hanno una scarsa qualità della vita e un rischio più elevato di depressione.
Nei casi in cui la malattia provoca il restringimento dell’esofago può essere necessaria una dilatazione forzata e potenzialmente dolorosa, mentre nei più gravi un tubo di alimentazione può essere l’unica opzione per garantire un corretto apporto calorico e un’alimentazione adeguata. Dei circa 200mila pazienti statunitensi che soffrono di esofagite eosinofila e che sono attualmente trattati con terapie non specificamente approvate per la condizione, circa 42mila continuano a manifestare sintomi nonostante i molteplici trattamenti.
L’approccio standard comprende diete con eliminazione di alcuni cibi, inibitori della pompa protonica, glucocorticoidi orali topici (applicati all’esofago mediante deglutizione) e, in caso di stenosi, la dilatazione esofagea. Tuttavia i tassi di risposta sono variabili (dal 30 al 40% dei pazienti potrebbe non avere una risposta ai trattamenti di prima linea) e sono possibili effetti collaterali o complicanze, hanno premesso gli autori.
«Sono necessari trattamenti in grado di affrontare i processi infiammatori sottostanti e prevenire o controllare la progressione della malattia» hanno scritto il primo autore dello studio Evan Dellon e colleghi dell’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill. «Evidenze crescenti suggeriscono che le citochine di tipo 2 svolgono un ruolo chiave nella malattia, che è caratterizzata da infiltrazione esofagea di eosinofili, mastociti e citochine infiammatorie di tipo 2. Inoltre, i pazienti con questa condizione hanno spesso complicanze cliniche di tipo 2 coesistenti».
Uno studio di fase III in tre parti
Lo studio, suddiviso in tre parti, ha valutato due regimi di dosaggio di dupilumab (300 mg a settimana o a settimane alterne) e ha incluso una fase di estensione in cui i gruppi placebo sono passati al trattamento attivo. Nella Parte A, 81 pazienti sono stati randomizzati al placebo o al farmaco attivo alla dose di 300 mg settimanali per 24 settimane. La parte B ha randomizzato un gruppo separato di 240 pazienti in rapporto 1:1:1 a ricevere dupilumab 300 mg settimanale o bisettimanale oppure placebo, sempre per 24 settimane.
Al termine delle Parti A e B, è iniziata la Parte C nella quale dupilumab è stato somministrato a tutti i pazienti nel gruppo placebo per ulteriori 28 settimane; quelli provenienti dalla Parte A hanno tutti ricevuto la dose di 300 mg settimanali, mentre quelli della Parte B sono stati nuovamente randomizzati in rapporto 1:1 ai due regimi di dupilumab. La fase di estensione dalla parte B non è stata completata in tempo per essere inclusa nella pubblicazione.
Circa il 60% dei partecipanti erano uomini, l’età media era di circa 30 anni e la durata media della malattia era di circa 5 anni. La maggior parte dei pazienti arruolati aveva usato steroidi orali, generalmente senza ottenere risposte soddisfacenti. Il punteggio medio al basale del questionario DSQ era di circa 35 su una scala a 84 punti, dove i valori più alti riflettono sintomi più gravi.
Risultati nettamente superiori al placebo
I tassi di remissione istologica alla settimana 24 erano quasi identici per i due regimi dupilumab nelle Parti A e B pari al 59-60%, decisamente elevati a fronte dei pochi casi con il placebo. Anche la differenza nei tassi di risposta tra placebo ed entrambi i regimi di dosaggio di dupilumab è stata importante, pari al 55% nella Parte A, al 54% nella Parte B con dosaggio settimanale e al 56% con dosaggio bisettimanale, una differenza tuttavia giudicata statisticamente insignificante nei test gerarchici e che ha portato la Fda ad approvare solo la dose settimanale da 300 mg nell’esofagite eosinofila.
Dal punto di vista della sicurezza ci sono stati più eventi avversi con dupilumab, prevalentemente reazioni al sito di iniezione. Si sono ritirati dallo studio a causa degli effetti collaterali un totale di sette pazienti nelle parti A e B, due dei quali trattati con placebo.
Questi dati hanno costituito la base per l’approvazione di dupilumab negli Usa nel maggio 2022 come primo e unico farmaco indicato per il trattamento di pazienti con esofagite eosinofila con almeno 12 anni di età e un peso di almeno 40 kg. Questi risultati di fase III sono stati presentati anche all’Ema per supportare l’approvazione anche in Europa per gli adulti e adolescenti. Il Comitato per i Medicinali per Uso umano (CHMP) ha recentemente espresso un parere positivo raccomandando l’approvazione, con una decisione finale prevista nei prossimi mesi.
Referenze
Dellon ES et al. Dupilumab in Adults and Adolescents with Eosinophilic Esophagitis. N Engl J Med 2022; 387:2317-2330.