Nei pazienti affetti da steatoepatite non alcolica (NASH) con fibrosi epatica, miglioramenti istologici significativi con il farmaco orale sperimentale resmetirom
Nei pazienti affetti da steatoepatite non alcolica (NASH) in fase avanzata, l’agonista orale del recettore dell’ormone tiroideo mirato al fegato resmetirom ha raggiunto con successo gli endpoint co-primari di risoluzione della NASH e di miglioramento della fibrosi, a entrambe le dosi valutate. Sono i risultati del trial registrativo di fase III MAESTRO-NASH presentati da Madrigal Pharmaceuticals, la compagnia che sta sviluppando il farmaco.
MAESTRO-NASH è un trial in corso multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su pazienti con NASH confermata da biopsia epatica, avviato nel marzo 2019. La parte H dello studio ha arruolato oltre 1.000 pazienti con NASH confermata (almeno metà con fibrosi avanzata F3 e il resto con fibrosi moderata F2 o F1B, con pochi pazienti F1), randomizzati in rapporto 1:1:1 a ricevere resmetirom 80 mg, resmetirom 100 mg o placebo per via orale una volta al giorno. Dopo 52 settimane di trattamento è prevista una seconda biopsia epatica.
I due endpoint surrogati primari sulla biopsia sono la risoluzione della NASH con riduzione ≥2 punti del NAS (NAFLD Activity Score) e senza peggioramento della fibrosi o una diminuzione di 1 punto della fibrosi senza peggioramento del NAS. Il raggiungimento di entrambi gli endpoint primari è considerato un esito positivo della sperimentazione. Un endpoint secondario chiave è la riduzione dei livelli di colesterolo LDL.
È previsto che tutti i soggetti arruolati (fino a 2.000 in totale) continuino la terapia dopo il periodo di trattamento iniziale di 52 settimane per un massimo di 54 mesi, per accumulare e misurare gli eventi clinici epatici inclusa la progressione verso la cirrosi alla biopsia (52 settimane e 54 mesi) e gli eventi di scompenso epatico, nonché la mortalità per tutte le cause.
Le caratteristiche basali della popolazione NASH dell’analisi primaria (ITT, popolazione di sicurezza) erano bilanciate tra i bracci di trattamento: età media 57 anni, 56% di donne, BMI medio 36 kg/m2, 67% diabete di tipo 2, 78% ipertensione, 71% dislipidemia, 13% ipotiroidismo, FibroScan medio 13 kilopascal (kPa), CAP (Controlled Attenuation Parameter) medio 348, MRI-PDFF (Magnetic resonance imaging–estimated proton density fat fraction) medio 18%, FIB-4 medio 1,4, ALT medie 55 UI, AST medie 41 UI, LDL medie 99 mg/dl, trigliceridi medi 188 mg/dl, emoglobina glicata media 6,6%, ELF (Enhanched Liver Fibrosis) medio 9,8.
I farmaci assunti includevano il 49% di statine, il 14% di agonisti del GLP-1, il 14% di inibitori del SGLT2. I punteggi di fibrosi della biopsia epatica al basale includevano F3 (~60%), F2 (~35%), F1B (~5%) (popolazione di analisi primaria) con l’84% con NAS ≥5 sulla base di letture di vetrini primari indipendenti dell’intero studio secondo due patologi.
Risultati di efficacia
Al termine delle 52 settimane di trattamento è stata condotta una seconda biopsia per la valutazione dei due endpoint primari. L’analisi di efficacia primaria ha valutato la risposta istologica a 52 settimane in 955 pazienti con NASH confermata da biopsia con fibrosi (popolazione intent-to-treat modificata, mITT)) che ha escluso 11 pazienti ITT sottoposti a biopsia alla settimana 52 dopo la settimana 60 a causa di Covid-19. I pazienti senza una seconda biopsia a causa dell’interruzione anticipata dello studio o della biopsia epatica mancante (circa 17% tra i bracci di trattamento) sono stati inclusi e considerati non responsivi nelle analisi di efficacia primaria (mITT). La compliance al trattamento è stata elevata e minimamente influenzata dalle restrizioni dovute alla pandemia di Covid.
Tutte le biopsie sono state lette indipendentemente da due patologi. I punteggi di ciascun patologo hanno mostrato un’ampiezza di risposta statisticamente significativa, simile per entrambe le dosi, per entrambi gli endpoint della biopsia epatica. Gli endpoint della biopsia sono stati raggiunti indipendentemente dallo stadio di fibrosi al basale o dallo stato del diabete, inclusa la significatività statistica e l’entità dell’effetto simili con entrambe le dosi nei sottogruppi di pazienti F2, F3 e F2/F3. Altri endpoint secondari della biopsia epatica raggiunti da entrambe le dosi includono una riduzione ≥2 punti del NAS senza peggioramento della fibrosi, una riduzione ≥2 punti del NAS con miglioramento ≥1 stadio della fibrosi, la risoluzione della NASH (con una riduzione ≥2 punti del NAS) con miglioramento ≥1 stadio della fibrosi e riduzione di 2 stadi della fibrosi senza peggioramento del NAS.
Sono stati raggiunti molteplici endpoint secondari, inclusa una riduzione statisticamente significativa rispetto al basale degli enzimi epatici (ALT, AST e GGT). Nei bracci di trattamento con resmetirom sono state osservate riduzioni dei lipidi e delle lipoproteine aterogeniche, dei biomarcatori della fibrosi e dei test di imaging (MRI-PDFF, CAP e misure di rigidità epatica) rispetto al placebo.
Lo studio ha inoltre incluso molte valutazioni di biomarcatori e di imaging che possono essere utilizzate nella pratica clinica del mondo reale per identificare i pazienti appropriati per il trattamento e monitorare la risposta al farmaco.
Risultati di sicurezza
Resmetirom è risultato sicuro e ben tollerato sia alla dose di 80 mg che a quella di 100 mg. La frequenza degli eventi avversi gravi (SAE) è stata simile tra i bracci di trattamento: 11,8%, 12,7% e 12,1% rispettivamente per i gruppi 80 mg, 100 mg e placebo. Il tasso di interruzione dello studio per eventi avversi è stato basso: 2,8%, 7,7% e 3,7% rispettivamente per i gruppi 80 mg, 100 mg e placebo. Gli eventi avversi gravi si sono verificati ai tassi previsti in base alla popolazione di pazienti.
Coerentemente con i precedenti dati di fase II e III, gli effetti collaterali più comuni riportati con maggiore frequenza nei gruppi resmetirom rispetto al placebo sono stati un eccesso di diarrea generalmente lieve e transitoria all’inizio della terapia, rispettivamente nel 28%, 34%, 16% dei gruppi 80 mg, 100 mg e placebo, e nausea generalmente lieve che si è verificata rispettivamente a tassi del 22%, 19% e 13%.
La compagnia intende pubblicare i risultati primari dello studio in una rivista peer-reviewed e presentarli in un prossimo congresso scientifico. Ha inoltre l’obiettivo, come dichiarato dal suo amministratore delegato Paul Friedman, di presentare domanda di approvazione accelerata il più presto possibile nella seconda metà del 2023.
Se approvato, sembra probabile che resmetirom venga utilizzato nei pazienti con NASH non cirrotica con fibrosi da moderata ad avanzata, la popolazione arruolata nello studio. Anche solo conquistare il 5% del mercato potrebbe portare a un fatturato annuo di 8,5 miliardi di dollari, secondo un’ipotesi prudente degli analisti di Evercore ISI che tiene conto del potenziale impatto dei nuovi farmaci per l’obesità.