Fibrosi epatica: l’anticorpo monoclonale neutralizzante CCL24CM-101 ha soddisfatto l’endpoint primario di sicurezza e ha mostrato un’attività positiva su più biomarcatori
L’anticorpo monoclonale neutralizzante CCL24CM-101 ha soddisfatto l’endpoint primario di sicurezza e tollerabilità e ha mostrato un’attività positiva su più biomarcatori di fibrosi epatica e su parametri fisiologici. È quanto mostrano i risultati di uno studio di fase 2a che ha valutato CM-101 nei pazienti affetti da steatoepatite non alcolica (NASH).
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di sicurezza e tollerabilità e CM-101 ha ottenuto riduzioni degli endpoint secondari che includono una serie di biomarcatori di fibrosi epatica e valutazioni fisiologiche misurate al basale e alla settimana 20.
Lo studio randomizzato, controllato con placebo ha arruolato 23 pazienti con NASH con malattia in stadio F1c, F2 e F3 che sono stati randomizzati a ricevere CM-101 o placebo. I pazienti hanno ricevuto otto dosi da 5 mg/kg di CM-101 o placebo, somministrate mediante iniezione sottocutanea (SC) una volta ogni due settimane, per un periodo di trattamento di 16 settimane. Questo studio è stato progettato principalmente per valutare la formulazione sottocutanea di CM-101 e per valutare l’impatto del farmaco sui biomarcatori della fibrosi epatica rilevanti sia per la NASH che per le rare condizioni fibro-infiammatorie, come la colangite sclerosante primaria (PSC ) e sclerosi sistemica (SSc).
Sulla base del ruolo unico e fondamentale della proteina solubile CCL24 nel promuovere la fibrosi e l’infiammazione, è stato sviluppato CM-101, un anticorpo monoclonale progettato per legare e bloccare l’attività di CCL24. CM-101 ha dimostrato il potenziale per il trattamento di molteplici malattie fibrotiche e infiammatorie gravi e pericolose per la vita. Recentemente è stato completato uno studio di fase 2 sui biomarcatori della fibrosi epatica nei pazienti con NASH ed è in corso uno studio di fase 2 nei pazienti con colangite sclerosante primitiva.
Questo è il terzo studio clinico a dimostrare l’attività di CM-101 misurata da biomarcatori fibro-infiammatori e valutazioni fisiologiche. Il trial conferma dati simili riportati nello studio di fase 1b in pazienti con malattia epatica non alcolica (NAFLD) e nello studio sperimentale recentemente riportato sulla lesione polmonare acuta nei pazienti COVID. Collettivamente, questi dati che comprendono diversi organi e condizioni rafforzano l’ottimismo riguardo allo studio di fase 2 in corso nella colangite sclerosante primaria e lo studio di fase 2 nella sclerosi sistemica che dovrebbe iniziare all’inizio di quest’anno.
I risultati chiave dello studio di fase 2a su CM-101 includevano quanto segue:
CM-101 continua ad apparire sicuro ed è stato ben tollerato quando somministrato per via sottocutanea. La maggior parte degli eventi avversi segnalati osservati sono stati lievi, con un evento avverso grave non correlato riportato. Non sono state osservate reazioni significative nel sito di iniezione e non sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco.
Somministrato per via sottocutanea, CM-101 ha dimostrato una farmacocinetica favorevole e profili di coinvolgimento target come previsto; tali dati erano simili a quanto riportato in precedenza.
I pazienti trattati con CM-101 hanno mostrato miglioramenti maggiori rispetto al gruppo placebo in una serie di biomarcatori correlati alla fibrosi epatica, tra cui ProC-3, ProC-4, ProC-18, TIMP-1 ed ELF. La maggior parte dei pazienti trattati con CM-101 ha mostrato miglioramenti in più di un biomarcatore correlato alla fibrosi epatica: quasi il 60% dei pazienti trattati con CM-101 ha risposto in almeno tre biomarcatori alla settimana 20, rispetto a nessun paziente nel gruppo placebo.
I pazienti trattati con CM-101 con livelli di CCL24 più alti al basale hanno mostrato maggiori riduzioni dei biomarcatori correlati alla fibrosi rispetto ai pazienti con livelli di CCL24 più bassi. I pazienti con CCL24 più elevato al basale avevano anche maggiori probabilità di rispondere a più biomarcatori correlati alla fibrosi rispetto ai pazienti con livelli di CCL24 inferiori, aggiungendosi al crescente corpo di prove che convalidano il ruolo di CCL24 nella fisiopatologia della malattia epatica fibrotica.
Una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo trattato con CM-101 ha mostrato un miglioramento in una misura fisiologica della rigidità epatica rispetto al placebo (riduzione di almeno un grado del punteggio di fibrosi come valutato dal metodo elastografico non invasivo noto come FibroScan) .
Dopo il completamento dello studio, i dati non ciechi hanno mostrato che i pazienti nel gruppo trattato con CM-101 avevano livelli basali più elevati di fibrosi rispetto ai pazienti trattati con placebo. L’eventuale impatto di questa differenza sui risultati non è noto.
Massimo Pinzani, Professore di Medicina, Direttore dell’University College London (UCL) Institute for Liver and Digestive Health e della Sheila Sherlock Chair of Hepatology presso l’UCL, ha commentato: “Questi risultati incoraggianti della Fase 2a per CM-101 sono un buon esempio di ciò che si cerca in uno studio riuscito sui biomarcatori: insiemi di più biomarcatori che si muovono insieme. CM-101 potrebbe avere il potenziale per interrompere il circolo vizioso infiammatorio e fibrotico che caratterizza condizioni come PSC , sclerosi sistemica e altre malattie fibro-infiammatorie, fornendo il potenziale per la tanto necessaria terapia modificante la malattia”.
Rifaat Safadi, Professore di Medicina, Gastroenterologia ed Epatologia, Facoltà di Medicina, Hadassah University Hospital, Gerusalemme; un Visiting Scholar presso la Division of Liver Diseases, Mount Sinai School of Medicine di New York City, e Principal Investigator dello studio di Fase 2a ha osservato: “I risultati di questo primo studio confermano precedenti ricerche cliniche e precliniche che suggeriscono che la neutralizzazione del pro-fibrotico e gli effetti pro-infiammatori di CCL24 possono avere un beneficio terapeutico per i pazienti che combattono malattie fibro-infiammatorie intrattabili come PSC e sclerosi sistemica, e supportare la conduzione di ulteriori studi clinici per affrontare questa esigenza medica insoddisfatta. Voglio ringraziare i pazienti che hanno partecipato in questo studio e i membri del team presso i siti clinici che hanno contribuito a rendere possibili questi risultati incoraggianti”.
Chemomab, compagnia biotecnologica che sta sviluppando il farmaco, prevede di iniziare l’arruolamento di pazienti in uno studio di fase 2 sulla sclerosi sistemica all’inizio del 2023.