Ictus ischemico: benefici dalla trombectomia endovascolare

CorNaz

2 anni fa

La somministrazione di ApTOLL, antagonista del recettore TOLL-like 4 (TLR4), entro 6 ore dall'ictus ischemico acuto, insieme al trattamento endovascolare, è risultato correlata a una riduzione della mortalità e della disabilità a 90 giorni rispetto al placebo. È questo il risultato di uno studio di fase 1a/2b presentato a Dallas, nel corso dei lavori dell’American Stroke Association’s International Stroke Conference. «ApTOLL è un antagonista TLR4 con comprovati effetto neuroprotettivo preclinico e profilo di sicurezza in volontari sani» hanno scritto i ricercatori guidati da Macarena Hernandez, professoressa di Ricerca Neurovascolare presso l'Università Complutense di Madrid. Studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo Hernandez e colleghi hanno cercato di valutare la sicurezza e l'efficacia di ApTOLL combinato con il trattamento endovascolare in pazienti con ictus ischemico, conducendo uno studio multicentrico, di fase 1b/2a, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Hanno arruolato individui di età compresa tra 18 e 90 anni con ictus ischemico e occlusione dei grandi vasi entro una finestra terapeutica di 6 ore. Tutti i partecipanti avevano un Alberta Stroke Program Early CT Score tra 5 e 10, con un volume stimato del nucleo (core) dell'infarto all’esame di perfusione TC compreso tra 5 e 70 ml. Nella fase 1b dello studio, 32 individui sono stati randomizzati a ricevere dosi crescenti di ApTOLL (0,025, 0,05, 0,1 e 0,2 mg/kg) o placebo, con le due migliori dosi – basate su criteri di sicurezza – selezionate per lo studio di fase 2. Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento endovascolare. Molto efficace solo la dose più alta del farmaco L’esito primario di interesse era la sicurezza, compresa l'incidenza di morte e altri eventi avversi, mentre gli endpoint secondari di efficacia includevano il volume dell'infarto a 72 ore tramite risonanza magnetica, il NIH Stroke Scale Score (NIHSS) a 72 ore e la disabilità a 90 giorni, misurata mediante scala di Rankin modificata (mRS). Le dosi di 0,05 mg/kg e 0,2 mg/kg sono state selezionate per la seconda fase dello studio, avvenuta tra luglio 2021 e aprile 2022. Un totale di 119 pazienti sono stati assegnati a 0,05 mg/kg (dose A, n = 36), 0,2 mg/kg (dose B, n = 36) o placebo (n = 47). I ricercatori hanno riportato 11 decessi a 90 giorni per la dose A, tre per la dose B e 10 per il placebo. La dose B ha ridotto il volume medio dell'infarto (–29,31 cc; 90% IC, da –49,28 a –9,34) e il NIHSS a 72 ore (–3,94; 90% IC, da -6,86 a –1,02) e ha ridotto la disabilità a 90 giorni (modificazione del mRS: OR = 0,41; 90% IC, 0,20-0,85). «Nell'ictus ischemico acuto, la somministrazione di 0,2 mg/kg di ApTOLL entro 6 ore dall'insorgenza dell’ictus in combinazione con trattamento endovascolare si è associata a una riduzione della mortalità e della disabilità a 90 giorni e a un profilo di sicurezza favorevole rispetto al placebo» hanno concluso Hernandez e colleghi. I messaggi-chiave La dose più elevata di ApTOLL ha mostrato un effetto neuroprotettivo, mentre la dose più bassa non ha evidenziato alcun effetto in confronto al placebo. A 90 giorni dal trattamento, i tassi di mortalità dei pazienti che avevano ricevuto la dose più alta del farmaco sono stati oltre quattro volte inferiori rispetto a quelli cui era stato somministrato il placebo: rispettivamente 4% contro 18%. Il 64% dei pazienti ai quali è stata somministrata la dose più elevata di ApTOLL era libero da disabilità a 90 giorni, contro il 47% del gruppo placebo. Gli esami di imaging effettuati 72 ore dopo il trattamento hanno rilevato come la dimensione del tessuto cerebrale danneggiato fosse ridotta del 40% tra i pazienti che avevano ricevuto la dose più elevata di ApTOLL rispetto a quelli del gruppo placebo. Fonte: Hernandez M, et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized, phase 1b/2a clinical study of ApTOLL for the treatment of acute ischemic stroke. Presentato a: International Stroke Conference, Dallas.

La trombectomia endovascolare (EVT) ha portato benefici in pazienti selezionati con ictus ischemico che si sono presentati oltre le 24 ore dopo l’attacco

La trombectomia endovascolare (EVT) ha portato benefici in pazienti selezionati con ictus che si sono presentati oltre le 24 ore dall’ultima volta che sono stati visti star bene. È quanto ha dimostrato un piccolo studio di coorte osservazionale i cui risultati sono stati pubblicati online su “JAMA Neurology”.

I principali risultati dello studio SELECT Late
In confronto a tali pazienti con ictus che si presentano molto tardivamente e ricevono solo la gestione medica, quelli selezionati per EVT avevano maggiori probabilità di raggiungere l’indipendenza funzionale a 90 giorni (38% vs 10%, OR aggiustato 4,56, 95% CI 2,28-9,09), secondo i ricercatori dello studio SELECT Late guidati da Amrou Sarraj, della Case Western Reserve University di Cleveland (USA).

La differenza tra i gruppi in termini di indipendenza funzionale, definita dai punteggi di 0-2 alla scala di Rankin, persisteva dopo abbinamento per punteggio di propensione per caratteristiche cliniche, risultati TC e parametri di perfusione (45% vs 21%, OR aggiustato 4,39, IC 95% 1,04-18,53), riferiscono gli autori dello studio.

Per quanto riguarda la sicurezza, l’EVT è stata associata a una riduzione della mortalità (26% vs 41%, OR aggiustato 0,49, IC 95% 0,27-0,89) ma a più emorragie intracraniche sintomatica (sICH) a 24 ore (10,1% vs 1,7%, OR aggiustato 10,65, IC 95% 2,1-51,69). «I nostri dati hanno dimostrato che l’EVT è fattibile e può migliorare i risultati nei pazienti con finestra terapeutica molto tardiva, anche se con un aumentato rischio di emorragia» scrivono Sarraj e colleghi.

«Questa scoperta, insieme all’evidenza di una penombra ischemica vitale oltre le 24 ore e alla successiva progressione dell’infarto con scarsi risultati clinici, può aprire le porte all’EVT potendo essere offerta a un gruppo accuratamente selezionato di pazienti» sottolineano i ricercatori. Mentre i risultati hanno suggerito una maggiore probabilità di beneficio nei pazienti con caratteristiche di imaging favorevoli, «il disegno dello studio osservazionale non può escludere un beneficio dell’EVT rispetto alla terapia medica in alcun sottogruppo» osservano.

Possibile un intervento sempre più tardivo ma resta importante la tempestività
Nell’ultimo decennio, l’EVT ha trasformato la terapia per i pazienti con ictus da occlusione dei grandi vasi. L’American Heart Association/American Stroke Association hanno aumentato il pool di candidati a EVT nel 2018 ampliando la finestra di trattamento raccomandata per EVT da 6 ore fino a 24 ore dopo che il paziente è stato visto star bene l’ultima volta. Ciò si basava su una migliore identificazione delle persone con buoni profili di imaging, suggestivi di tessuto cerebrale recuperabile, negli studi a finestra tardiva DAWN e DEFUSE 3.

Tuttavia, il trattamento tempestivo rimane importante, poiché ogni ora di ritardo dell’EVT si è tradotto, in una meta-analisi, in una perdita di 0,81 anni di vita in buona salute. Nel presente studio SELECT Late, la maggior parte dei pazienti trattati con EVT oltre le 24 ore presentava buone caratteristiche di imaging. Oltre l’80% tra quelli con imaging di perfusione ha mostrato la presenza di mismatch perfusione/diffusione (penombra ischemica).

Identificati i predittori di emorragia intracranica sintomatica
I predittori della temuta complicanza dell’EVT, ossia la sICH, erano tempi più lunghi dall’ultima volta in cui il paziente era stato visto stare bene alla procedura e punteggi precoci CT dell’Alberta Stroke Program compresi nell’intervallo 0-5. «Ipoteticamente, un aumento del rischio di sICH può superare il potenziale beneficio nei pazienti che presentano molto tardi cambiamenti ischemici significativi e richiede un’ulteriore valutazione in studi prospettici» scrive il gruppo di Sarraj.

Nel frattempo, suggeriscono, «sono necessarie considerazioni sulle caratteristiche cliniche e di imaging a livello di paziente e una discussione approfondita con i pazienti e le loro famiglie sull’equilibrio tra rischi e benefici dell’EVT quando si decide se offrire l’EVT oltre le 24 ore».

Inclusi 301 pazienti, coinvolti 17 centri ictus dal 2012 al 2021
Lo studio di coorte retrospettivo ha incluso 301 pazienti (età media 69 anni, circa la metà donne) che si sono presentati più di 24 ore dopo l’ultima visione nota durante il periodo da luglio 2012 a dicembre 2021 in 17 centri ictus ad alto volume negli Stati Uniti e in Spagna, Australia e Nuova Zelanda. I partecipanti avevano occlusioni nell’arteria carotide interna o nell’arteria cerebrale media (segmento M1 o M2).

Questa coorte che si presentava molto tardivamente ha avuto un ictus al risveglio nel 20% dei casi; quasi l’80% ha avuto un inizio di ictus senza testimonianza. Della coorte, il 61% ha ricevuto l’EVT e il 39% ha ricevuto la sola gestione medica. Quelli selezionati per EVT tendevano ad avere una minore gravità dell’ictus e un arrivo anticipato in un centro abile all’EVT. La trombolisi endovenosa è stata somministrata al 4% dei pazienti nel gruppo EVT e al 5% di quelli sottoposti a gestione medica.

Probabili bias di selezione, servono conferme da complessi studi prospettici
In definitiva, lo studio è stato probabilmente soggetto a vari bias di selezione che hanno influenzato i risultati, nonostante i tentativi di aggiustamento dei ricercatori. Questi ultimi riconoscono che gli studi prospettici necessitano di una conferma dei loro risultati, sebbene supportati da precedenti studi esplorativi sull’EVT oltre le 24 ore. Uno studio randomizzato non è stato condotto per i pazienti colpiti da ictus che si presentano oltre le 24 ore e sarebbe difficile da realizzare, aggiungono.

«I pazienti con un tempo molto lungo dall’ultima volta che sono stati visti stare bene hanno una vasta gamma di tempi di insorgenza reali e quindi una notevole eterogeneità. Questi pazienti rappresentano una porzione molto piccola delle presentazioni di ictus ischemico acuto nella pratica clinica, che può porre sfide logistiche per condurre uno studio clinico randomizzato » spiegano Sarraj e colleghi.

Bibliografia:
Sarraj A, Kleinig TJ, Hassan AE, et al. Association of Endovascular Thrombectomy vs Medical Management With Functional and Safety Outcomes in Patients Treated Beyond 24 Hours of Last Known Well: The SELECT Late Study. JAMA Neurol. 2022 Dec 27. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.4714. [Epub ahead of print] leggi