Nuove opzioni di trattamento per i pazienti adulti con neoplasie ematologiche sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
Nei pazienti adulti con neoplasie ematologiche sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche con condizionamento di intensità ridotta, un trattamento di profilassi della malattia del trapianto contro l’ospite (Graft Versus Host Disease, GVHD) con un nuovo regime contenente ciclofosfamide, tacrolimus e micofenolato mofetile migliora la sopravvivenza libera da ricaduta e GVHD (GRFS) a un anno rispetto a tacrolimus più metotrexato. A dimostrarlo sono i risultati dello studio di fase 3 BMT CTN 1703 (NCT03959241), presentati di recente fra i Late Breaking Abstracts al meeting annuale dell’American Society of Haematolgy (ASH) a New Orleans.
«Sulla base di questi risultati, pensiamo che il trattamento con ciclofosfamide, tacrolimus e micofenolato post-trapianto dovrebbe rappresentare la profilassi standard della GVHD negli adulti sottoposti al trapianto a intensità ridotta e con buon match con il donatore», ha dichiarato Shernan Holtan, della University of Minnesota Medical School di Minneapolis, durante la presentazione dei risultati.
Lo studio BMT CTN 1703
Lo studio BMT CTN 1703 (NCT03959241) è un trial multicentrico randomizzato, in cui si sono messi a confronto due regimi di profilassi della GVHD post-trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche – ciclofosfamide/tacrolimus/micofenolato mofetile contro tacrolimus/metotrexato – in pazienti sottoposti a un condizionamento di intensità ridotta.
Nel trial sono stati arruolati 431 pazienti adulti (età ≥ 18 anni) affetti da neoplasie ematologiche. L’autrice ha dichiarato che l’arruolamento è stato completato con un anno di anticipo rispetto a quanto previsto, nonostante la pandemia di COVID-19.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento post- trapianto con ciclofosfamide, tacrolimus e micofenolato mofetile oppure tacrolimus più metotrexato.
Il braccio assegnato alla profilassi con il regime a tre farmaci era costituito da 214 pazienti con un’età mediana 66,1 anni, di cui il 62,6% uomini, mentre nel braccio di confronto i pazienti erano 217, con un’età mediana di 66,3 anni e il 58,1% uomini.
L’endpoint primario era la GRFS, definita come sopravvivenza libera da un evento quale insorgenza di GVHD acuta di grado III-IV, GVHD cronica richiedente una terapia sistemica immunosoppressiva, recidiva o progressione della malattia, decesso per qualsiasi causa.
Fra gli endpoint secondari figuravano l’incidenza e la gravità della GVHD acuta e cronica, l’attecchimento/chimerismo del trapianto, le infezioni, la recidiva/progressione e la sopravvivenza.
Rischio più basso con il regime di profilassi a tre farmaci
Nei pazienti trattati con la profilassi a tre farmaci, i ricercatori hanno calcolato un rischio significativamente più basso, del 36% inferiore, di andare incontro GVHD acuta o cronica, recidiva o progressione di malattia a rispetto ai pazienti trattati con tacrolimus e metotrexato (HR 0,641; IC al 95% 0,492-0,835; P = 0,001).
Inoltre, il tasso di GRFS a un anno aggiustato è risultato più alto nei pazienti trattati con la tripletta rispetto a quelli del braccio di confronto: 52,7% (IC al 95% 45,8-59,2) contro 34,9% (IC al 95% 28,6-41,3).
GVHD dimezzata con la profilassi a tre farmaci
«Questo risultato è dovuto a una riduzione di circa due volte della GVHD acuta e cronica severa nel braccio sperimentale», ha dichiarato la Holtan.
Al giorno 100 dello studio, i pazienti che avevano sviluppato una GVHD acuta di grado 3/4 erano il 6,3% nel gruppo trattato nel post-trapianto con ciclofosfamide, tacrolimus e micofenolato mofetile, a fronte del 14,7% nel gruppo di confronto (P = 0,001).
Anche la percentuale di pazienti con GVHD cronica che hanno richiesto una terapia immunosoppressiva sistemica a un anno è risultata la metà nel gruppo trattato con la tripletta: 12,5% contro 25,0% (P = 0,001).
Inoltre, a un anno, nei due bracci si sono osservati tassi simili di recidiva/progressione (20,8% contro 20,2%; P = 0,906) e di sopravvivenza globale dopo il trapianto (77,0% contro 72,2%; P = 0,252).
Infine, la sopravvivenza libera da GVHD è risultata del 61,9% con la tripletta contro 44,9% con la doppietta (P = 0,0004), mentre i tassi di mortalità correlata al trapianto sono risultati rispettivamente del 12,3% contro 17,2% (P = 0,167).
La sperimentatrice ha precisato che «il miglioramento degli outcome di GVHD non si è ottenuto a spese delle ricadute».
Minore ricostituzione immunologica con la tripletta
Tuttavia, rispetto ai pazienti trattati con la combinazione a due farmaci, in quelli trattati con la tripletta l’incidenza cumulativa di ricostituzione ematologica è risultata più bassa.
Il numero di pazienti che hanno raggiunto la ricostituzione dei neutrofili a 28 giorni è risultato significativamente più basso nel braccio trattato con i tre farmaci (90,3% contro 93,4%; P = 0,032), così come quello dei pazienti che hanno raggiuto una conta piastrinica di almeno 20.000/mm3 entro il giorno 100 (90,3% contro 92,8%; P < 0,001). Inoltre, ha riferito la Holtan, meno pazienti nel braccio trattato con la tripletta hanno raggiunto una conta assoluta di linfociti superiore a 1000/mm3 rispetto al braccio trattato con la doppietta (53,8% contro 63,2%; P < 0,001).
Ciononostante, i tassi di infezione di grado 2/3, sono apparsi simili nei due bracci (40,0% contro 30,4%; P = 0,018). «Abbiamo osservato un maggior numero di infezioni di grado 2, che non di grado 3 e la maggior parte di esse si è sviluppata nel primo mese», ha spiegato la Holtan.
I passi futuri
L’autrice ha anche riferito che sono già in corso altri studi.
«Siamo impazienti di effettuare analisi in cui avremo a disposizione gli esiti riferiti dai pazienti e studi sul microbiota nel nostro protocollo correlato BMT CTN 1801», ha concluso la Holtan.
Bibliografia
S.G. Holtan, et al. Post-transplant cyclophosphamide, tacrolimus, and mycophenolate mofetil as the new standard for graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis in reduced intensity conditioning: results from phase III BMT CTN 1703. ASH 2022; abstract LBA-4. Link