I pazienti affetti da un linfoma non-Hodgkin indolente recidivato o refrattario trattati con le cellule CAR-T axi-cel possono ottenere risposte durature nel tempo
I pazienti affetti da un linfoma non-Hodgkin indolente recidivato o refrattario trattati con le cellule CAR-T anti-CD19 axicabtagene ciloleucel (axi-cel) possono ottenere risposte durature nel tempo. Lo evidenziano i dati di follow-up a 3 anni dello studio registrativo di fase 2 ZUMA-5, presentati di recente al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
L’analisi mostra che dopo un follow-up mediano di 40,5 mesi, oltre la metà dei pazienti che hanno risposto al trattamento mantiene la risposta.
«Continuiamo a vedere risposte durature a distanza di 3 anni nei pazienti che sono stati trattati con axicabtagene ciloleucel e nell’ultimo anno di follow-up pochissimi pazienti sono progrediti», ha affermato Sattva S. Neelapu, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston. «Questi risultati sono particolarmente significativi in quanto il dato storico di sopravvivenza libera da progressione a 5 anni nei pazienti con linfoma follicolare che hanno recidivato due volte è solo del 20%».
Inoltre, i tassi di risposta sono risultati molto elevati. Infatti, 9 pazienti su 10 hanno risposto al trattamento e 3 su 4 hanno ottenuto una risposta completa.
Nel complesso, i risultati sono apparsi superiori nel sottogruppo di pazienti con linfoma follicolare, ma in quelli con linfoma della zona marginale, in modo particolare, si è osservato un miglioramento degli outcome di sopravvivenza nel tempo.
Lo studio ZUMA-5
ZUMA-5 (NCT03105336) è uno studio multicentrico internazionale di fase 2, a braccio singolo, che ha arruolato pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente recidivato/refrattario, già trattati con almeno due linee precedenti di terapia, comprendenti un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un agente alchilante.
Complessivamente, sono stati trattati con axi-cel 158 pazienti, di cui 127 con linfoma follicolare (di grado 1-3a) e 31 con linfoma della zona marginale (nodale o extranodale). Dopo essere stati sottoposti alla chemioterapia linfodepletiva con fludarabina 30 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 nei giorni -5, -4 e -3 prima del trattamento, i partecipanti hanno ricevuto una singola infusione di axi-cel a un dosaggio pari a 2 × 106 cellule CAR-T/kg.
L’endpoint primario del trial era il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato in modo centralizzato da revisori indipendenti secondo la classificazione di Lugano, mentre erano endpoint secondari chiave il tasso di risposta completa, la durata della risposta (DoR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), l’incidenza degli eventi avversi, i livelli delle cellule CAR-T nel sangue e i livelli delle citochine nel siero.
Axi-cel già approvato in Europa per il linfoma follicolare
Proprio grazie ai risultati dello studio ZUMA-5, axi-cel è stato approvato nel giugno scorso nell’Unione europea per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario dopo tre o più linee di terapia sistemica, ma per ora non è approvato in nessun Paese del mondo per il trattamento del linfoma della zona marginale.
Al congresso di New Orleans, Neelapu e i colleghi hanno presentato un’analisi aggiornata dei dati di efficacia eseguita quando il follow-up mediano di tutti i pazienti arruolati era di almeno 36 mesi.
Il follow-up mediano è risultato di 40,5 mesi per tutti i pazienti arruolati (range: 8,3-57,4), di 41,7 mesi (range: 32,7−57,4) per il sottogruppo con linfoma follicolare e 31,8 mesi (range: 8,3-52,3) per il sottogruppo con linfoma della zona marginale.
Tassi di risposta elevati e simili a quelli dell’analisi precedente
I tassi di risposta, sia quelli di risposta complessiva sia quelli di risposta completa, sono risultati simili a quelli dell’analisi riportata dopo 2 anni di follow-up. Infatti, al momento del cut-off dei dati (31 marzo 2022), l’ORR in tutti i pazienti analizzati è risultato del 90% (IC al 95% 84-94), con un tasso di risposta completa del 75%. Nei pazienti con linfoma follicolare, l’ORR è risultato del 94%, con un tasso di risposta completa del 79%, mentre in quelli con linfoma della zona marginale l’ORR è risultato del 77%, con un tasso di risposta completa del 65%.
Inoltre, al momento dell’analisi, complessivamente il 52% di tutti i pazienti arruolati (il 53% nel sottogruppo con linfoma follicolare e il 52% in quello con linfoma della zona marginale), manteneva la risposta al trattamento.
La mediana della DoR è risultata di 38,6 mesi sia nell’intera popolazione analizzata sia nel sottogruppo con linfoma follicolare, ma non è stata ancora raggiunta nel sottogruppo con linfoma della zona marginale, così come non è stata raggiunta in tutti i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa al trattamento con axi-cel.
I risultati di sopravvivenza
La mediana della PFS è risultata di 40,2 mesi in tutti pazienti e prolungando il follow-up è aumentata rispetto all’analisi precedente sia nei pazienti con linfoma follicolare (40,2 mesi) sia in quelli linfoma della zona marginale (non raggiunta). Inoltre, i tassi stimati di PFS a 36 mesi sono risultati rispettivamente del 54,2%, 54,4% e 56,2%.
Da notare, ha sottolineato Neelapu, che la mediana di PFS nel sottogruppo di pazienti con linfoma follicolare andati in progressione meno di 24 mesi dall’inizio della prima chemioimmunoterapia contenente un anti-CD20 è risultata identica a quella di tutti i pazienti arruolati (40,2 mesi).
La mediana di OS non è stata raggiunta né in tutti i pazienti né nei due sottogruppi con linfoma follicolare o linfoma della zona marginale, mentre il tasso stimato di OS a 36 mesi è risultato rispettivamente del 74,7%, 75,5% e 73,8%.
Inoltre, le mediane della PFS e della sopravvivenza correlate specificamente al linfoma non sono state ancora raggiunte.
Casi di progressione tardiva o decessi dovuti al linfoma o al trattamento con le CAR-T sono stati rari, ha sottolineato Neelapu.
Nessun segnale nuovo legato alla sicurezza
Per quanto riguarda la sicurezza di axi-cel, non sono stati riportati nuovi segnali rispetto all’analisi effettuata dopo 2 anni di follow-up, ha riferito Neelapu.
Gli eventi avversi di grado ≥3 di interesse riscontrati dopo l’analisi dei 2 anni si sono verificati per lo più in pazienti con linfoma della zona marginale arruolati più di recente e, fra questi, vi sono stati un caso di tossicità neurologica, quattro di citopenia e due di infezione (di cui uno in un paziente con linfoma follicolare).
Inoltre, rispetto all’analisi precedente, sono deceduti 10 pazienti, di cui uno a causa della progressione della malattia, tre per eventi avversi (nessuno dei quali correlato ad axi-cel) e sei per altre cause.
Identificati biomarker con possibile ruolo chiave nella ricaduta
Neelapu e i colleghi hanno effettuato numerose analisi anche per identificare i fattori che possono essere associati a un maggior rischio di ricaduta e a risposte poco durature.
Gli autori hanno così scoperto che il carico di malattia e un microambiente tumorale soppressivo, indicato dalla presenza di livelli elevati di biomarker associati alle cellule T regolatorie (Treg), potrebbero giocare un ruolo cruciale nella ricaduta nei pazienti con linfoma follicolare.
Inoltre, l’ analisi multivariata delle caratteristiche pretrattamento e postrattamento ha identificato il FLIPI score e i livelli di alcuni biomarker immunitari prima del trattamento come fattori associati negativamente a una risposta duratura.
In conclusione
Complessivamente, ha concluso Neelapu, «Questi dati rafforzano ulteriormente le evidenze a supporto di axi-cel quale approccio terapeutico altamente efficace per i pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente ricaduto/refrattario».
Il Professore ha anche osservato, tuttavia, che è necessario proseguire il follow-up per determinare se il plateau osservato nella curva di PFS legata specificamente al linfoma si manterrà nel tempo.
Bibliografia
S.S. Neelapu, et al. 3-Year Follow-Up Analysis of ZUMA-5: A Phase 2 Study of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) in Patients With Relapsed/Refractory (R/R) Indolent Non-Hodgkin Lymphoma (iNHL). ASH 2022; abstract 4660. Link