Nei pazienti con linfoma a grandi cellule B trattati con le cellule CAR-T axicabtagene ciloleucel (axi-cel), tempi ‘da vena a vena’ inferiori associati a risultati migliori
Nei pazienti con linfoma a grandi cellule B trattati con le cellule CAR-T axicabtagene ciloleucel (axi-cel) nella ‘real life’ negli Stati Uniti dopo l’entrata in commercio di questa immunoterapia cellulare, nella maggior parte dei casi l’infusione del prodotto è stata effettuata entro 5 settimane dalla leucaferesi (l’estrazione dal sangue del paziente delle cellule da trasformare in cellule CAR-T) e si è visto che tempi ‘da vena a vena’ inferiori sono associati a risultati migliori. Lo evidenzia un’analisi retrospettiva su quasi 1400 pazienti trattati con axi-cel inseriti nel database del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), presentata all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH), a New Orleans.
Si tratta di una delle più ampie analisi condotte su pazienti trattati con le CAR-T nel mondo reale in cui si è valutato l’impatto del tempo da ‘vena a vena’, cioè il lasso di tempo che intercorre tra la leucaferesi e l’infusione delle CAR-T, sugli outcome.
In questa analisi, la mediana del tempo da ‘vena a vena’ per i pazienti trattati con axi-cel inseriti nel registro del CIBMTR è risultata di 27 giorni e, con un follow-up di 24,2 mesi, un tempo ‘da vena a vena’ inferiore a un mese è risultato associato a un tasso di risposta completa del 60%.
«Questi dati del mondo reale chiariscono ulteriormente l’impatto positivo che può avere un tempo ‘da vena a vena’ più breve sugli esiti dei pazienti», ha affermato l’autore che ha presentato l’analisi, Frederick L. Locke, direttore del Department of Blood and Marrow Transplant and Cellular Immunotherapy del Moffitt Cancer Center di Tampa, in Florida. «Occorre condurre ulteriori studi per comprendere ulteriormente l’impatto del tempo ‘da vena a vena’ sugli esiti del trattamento nel contesto di altre caratteristiche prognostiche, quali la necessità di una terapia ponte e il carico tumorale». Il Professore ha anche sottolineato come sia importante che tutti gli attori coinvolti nel ‘viaggio del paziente’ candidabile a una terapia con CAR-T, e in particolare gli ematologi dei centri periferici che hanno il compito di selezionare e intercettare i pazienti idonei da inviare ai centri autorizzati all’erogazione di questa terapia, comprendano il potenziale impatto negativo del tempo perso, se si vuole ottimizzare il risultato del trattamento.
Tempi ‘da vena a vena’ inferiori con axi-cel
Negli studi registrativi delle tre terapie con cellule CAR-T attualmente approvate negli Stati Uniti e anche nell’Unione europea, axi-cel è quella per la quale sono state riportate mediane del tempo ‘da vena a vena’ più brevi, così come in studi di ‘real life’, nei quali tali mediane sono risultate di 28 giorni per axi-cel, 45 giorni per tisagenlecleucel (tisa-cel) e 36-37 giorni per lisocabtagene maraleucel (liso-cel).
Inoltre, uno studio basato sullo studio JULIET, cioè lo studio registrativo che ha portato all’approvazione delle CAR-T tisa-cel per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B ricaduto/refrattario, ha suggerito che tempi di attesa delle CAR-T dal centro di produzione ridotti sono associati a una maggiore efficacia del trattamento.
Nell’analisi presentata a New Orleans, Locke e i colleghi hanno valutato l’impatto del tempo ‘da vena a vena’ sugli outcome del trattamento con axi cel in pazienti con linfoma a grandi cellule B ricaduto/refrattario sottoposti a questa terapia nella ‘real life’ statunitense.
Lo studio ‘real life’ Usa
I ricercatori hanno identificato nel database del CIBMTR un totale di 1383 pazienti con linfoma a grandi cellule B ricaduto/refrattario trattati con axi-cel in 78 centri autorizzati negli Stati Uniti fra l’ottobre 2017 e l’agosto 2020.
Sono stati esclusi dall’analisi i soggetti con un linfoma primitivo del sistema nervoso centrale o altri tipi di linfoma diversi dal linfoma a grandi cellule B, quelli già sottoposti a una terapia cellulare non trapiantologica, quelli per cui non erano noti i dati relativi alle comorbilità, e quelli per cui mancavano i dati di follow-up.
Complessivamente, la mediana del tempo ‘da vena a vena’ per questi pazienti trattati con axi-cel è risultata di 27 giorni, comprensivi di leucaferesi, trasporto pre- e post-produzione, tempo di produzione e programmazione della tempistica da parte del centro autorizzato all’erogazione del trattamento, compresi i 5 giorni precedenti l’infusione delle CAR-T, nei quali il paziente è stato sottoposto (per 3 giorni) a una chemioterapia linfodepletiva. Negli Stati Uniti, il tempo mediano di produzione di axi-cel è di 7 giorni dall’inizio dell’arricchimento cellulare alla raccolta delle CAR-T, con una mediana del tempo complessivo di consegna (dalla leucaferesi al rilascio del prodotto) di 16 giorni negli Usa e di 19 giorni nell’Unione europea.
Nell’analisi presentata, i tempi ‘da vena a vena’ sono risultati coerenti indipendentemente dal sesso, la razza o etnia, l’istologia della malattia, il performance status ECOG prima dell’infusione e la chemiosensibilità. I pazienti con tempi ‘da vena a vena’ più brevi sono risultati in percentuale più giovani e in misura minore con comorbidità mentre quelli con tempi ‘da vena a vena’ di 40 giorni o più erano in misura maggiore fortemente pretrattati e stati sottoposti a una terapia ponte per tenere sotto controllo la malattia mentre si attendeva l’arrivo delle CAR-T all’ospedale.
Con un tempo ‘da vena a vena’ più breve, tassi di risposta e sopravvivenza superiori
L’analisi ha evidenziato tassi di risposta, sia complessiva (ORR) sia completa, superiori nei pazienti con un tempo ‘da vena a vena’ inferiore. Infatti, con un follow-up di 24,2 mesi, l’ORR è risultato del 77%, con un tasso di risposta completa del 60%, nei pazienti in cui il tempo ‘da vena a vena’ è stato inferiore a 28 giorni, del 77%, con un tasso di risposta completa del 61%, in quelli in cui il tempo ‘da vena a vena’ è stato compreso fra 28 e 39 giorni, e del 70%, con un tasso di risposta completa del 50% in quelli con un tempo ‘da vena a vena’ di 40 o più giorni.
Nella stessa analisi, un tempo ‘da vena a vena’ più breve è risultato associato anche a un tasso di sopravvivenza globale (OS) maggiore. L’OS a 24 mesi è risultata, infatti, del 53% tra i pazienti con un tempo ‘da vena a vena’ fino a 39 giorni contro il 38% tra quelli con un tempo da vena a vena di 40 o più giorni. Dopo aver aggiustato i dati tenendo conto di altri fattori prognostici, i pazienti con un tempo ‘da vena a vena’ di 40 giorni o superiore hanno mostrato un tasso di OS significativamente inferiore rispetto sia a quelli con un tempo ‘da vena a vena’ inferiore a 28 giorni (HR 1,33; IC al 95% 1,05‑1,70) sia a quelli con un tempo ‘da vena a vena’ compreso fra 28 e 39 giorni (HR 1,36; IC al 95% 1,06‑1,74).
Minor rischio di piastrinopenia prolungata con tempo ‘da vena a vena’ più breve
L’effetto del tempo ‘da vena a vena’ è risultato meno chiaro sugli effetti avversi.
Infatti, si sono osservati tassi simili di sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado ≥3, di tossicità neurologica (ICANS) di grado ≥3 e di neutropenia prolungata indipendentemente dal tempo ‘da vena a vena’. Tuttavia, i pazienti con tempo ‘da vena a vena’ inferiore a 28 giorni hanno mostrato un rischio di piastrinopenia ridotto sia rispetto a quelli con un tempo ‘da vena a vena’ compreso fra 28 e 39 giorni (OR 1,44; IC al 95% 1,07-1,92) sia rispetto a quelli con un tempo ‘da vena a vena’ di 40 o più giorni (OR 1,95; IC al 95% 1,29-2,95).
L’incidenza di ICANS di qualsiasi grado, invece, è risultata più elevata tra i pazienti con tempo ‘ da vena a vena’ inferiore a 28 giorni, ma la maggior parte degli episodi si è risolta entro 21 giorni dall’esordio, indipendentemente dal tempo ‘da vena a vena’.
In conclusione
«Complessivamente, questi risultati dimostrano che nei pazienti trattati con axi-cel si ha un miglioramento degli outcome quando il tempo ‘da vena a vena’ è inferiore», ha concluso Locke.
I risultati, ha sottolineato il Professore, evidenziano dunque l’importanza di ridurre i tempi ‘da vena a vena’ e servono ulteriori studi per identificare i fattori che possono portare a ritardi dell’infusione.
Bibliografia
F. Locke, et al. Real-World Impact of Time from Leukapheresis to Infusion (Vein-to-Vein Time) in Patients with Relapsed or Refractory (r/r) Large B-Cell Lymphoma (LBCL) Treated with Axicabtagene Ciloleucel. ASH 2022; abstract 3345. Link