Nuovi dati confermano gli effetti di aramchol su tutti i parametri di efficacia in pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH)
Sono stati resi noti i risultati completi della parte in aperto dello studio ARMOR che confermano gli effetti di aramchol su tutti i parametri di efficacia in pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH).
Lo studio ha arruolato 157 soggetti con NASH comprovata da biopsia randomizzati 1:1:1 in tre gruppi che differivano per i tempi della biopsia epatica post-basale (settimana 24, settimana 48 e settimana 72).
Aramchol è un farmaco sperimentale sviluppato da Galmed Pharmaceuticals come trattamento “first in class”, potenzialmente modificante la malattia, per la steatoepatite non alcolica; è un coniugato di acido colico e acido arachidico, è un membro di un coniugato sintetico di acidi grassi/acidi biliari (FABAC). I FABAC sono composti da composti endogeni, somministrati per via orale con parametri di sicurezza e tollerabilità potenzialmente buoni.
L’aramchol è un inibitore parziale della stearoil-CoA desaturasi epatica (SCD1), in studi precedenti ha migliorato la steatoepatite e la fibrosi nei roditori e ha ridotto la steatosi in uno studio clinico iniziale, inoltre, riduce l’espressione dei geni legati alla fibrogenesi inibendo SCD1 e inducendo PPARγ. L’attività antifibrotica di Aramchol rafforza la sua potenziale efficacia nella NASH umana.
L’aramchol influisce sul metabolismo dei grassi del fegato e in uno studio clinico di fase IIa è stato dimostrato che riduce significativamente il contenuto di grassi nel fegato e migliora i parametri metabolici associati alla steatosi epatica. Inoltre, è stato dimostrato che è sicuro per l’uso e senza gravi effetti avversi.
È stato dimostrato che Aramchol agisce secondo due percorsi paralleli, portando a effetti sinergici.
Nel presente studio, 51 soggetti sono stati sottoposti a biopsie post-basale prima dell’interruzione dello studio (28 soggetti a <48 settimane e 23 soggetti a ≥48 settimane). Lo studio è stato progettato per valutare la sicurezza, la farmacocinetica (PK) e la cinetica di efficacia in funzione della durata del trattamento.
Tre patologi indipendenti e tre diverse metodologie di lettura dell’istopatologia sono state utilizzate per valutare l’effetto antifibrotico di aramchol: stadio della fibrosi basato su NASH CRN; valutazione classificata (miglioramento/peggioramento/stabilità) di biopsie accoppiate (pre- e post-basale), in cieco rispetto alla sequenza; e un punteggio automatizzato e continuo di Fibrosis Composite Severity (FCS), utilizzando un metodo di analisi delle immagini di patologia digitale quantitativo. I test non invasivi (NIT) includevano imaging (fibroscan) e biomarcatori (enzimi epatici, FIB-4, Pro-C3 ed ELF come marcatori sierici della fibrosi).
Il trattamento con aramchol ha determinato un’elevata percentuale di soggetti che hanno mostrato un miglioramento della fibrosi sulla base di tutte e tre le metodologie di lettura della biopsia, con un effetto terapeutico maggiore con una durata della terapia più lunga.
Dopo una durata del trattamento di 48 settimane o più, il miglioramento della fibrosi è stato dimostrato nel 39% dei soggetti secondo la NASH CRN e nel 61% dei soggetti secondo la valutazione classificata.
Alla settimana 48 è stato dimostrato un miglioramento della fibrosi nel 100% dei soggetti quando i responder erano definiti da una riduzione assoluta del punteggio FCS >0,3, nel 65% quando i responder erano definiti da una riduzione relativa >25% e una riduzione statisticamente significativa rispetto al basale del punteggio FCS medio (p<0,0001). La risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi è stata dimostrata nel 26,5% dei soggetti.
Fibroscan, ALT, AST e FIB4 sono stati analizzati utilizzando misure ripetute (Mixed Models for Repeated Measures-MMRM), sulla base di tutti i soggetti (n=154). I risultati del fibroscan erano coerenti, con un miglioramento della fibrosi che mostrava una riduzione assoluta media dal basale alla settimana 72 di 2,5 kPa (p<0,0001).
Alla settimana 72, l’ALT si è ridotta di 22 U/L (p<0,0001), l’AST di 18 U/L (p<0,0001) e la FIB-4 di 0,30 (p<0,0001).
Pro-C3 ed ELF sono stati analizzati per 43 soggetti alla settimana 24 mostrando una riduzione sia dei livelli di Pro-C3 (p<0,0001) che di ELF (p=0,0038).
La parte in aperto ha dimostrato il buon profilo di sicurezza di aramchol 300 mg BID, incluso il follow-up a lungo termine. L’incidenza di eventi avversi gravi (SAE) era coerente con la popolazione (10,4%) e i tassi di interruzione anticipata a causa di eventi avversi (AE) erano bassi (4,5%).
Il prof. Vlad Ratziu, ricercatore co-autore principale dello studio ARMOR, ha commentato: “La forza dei dati che presentiamo oggi è nella loro consistenza e coerenza interna. Gli effetti di aramchol sono dimostrati in tutti i parametri di efficacia con miglioramenti nel tempo. Abbiamo usato una metodologia di lettura estremamente rigorosa con tre lettori indipendenti e tre diverse valutazioni morfologiche della fibrosi, inclusa la patologia digitale, il tutto corroborando l’attività antifibrotica di aramchol”.
Il prof. Ratziu ha concluso che “Il tipo e l’entità degli effetti che vediamo con aramchol rispetto ad altri candidati NASH, insieme al suo meccanismo unico di azione e sicurezza, posizionano potenzialmente tale farmaco come trattamento leader per i pazienti con NASH”.
L’azienda sottolinea che lo studio ha chiaramente dimostrato le sfide e le opportunità delle diverse metodologie di lettura della patologia e di essere pronti a discutere con l’FDA.
Dettagli sullo studio ARMOR
ARMOR è uno studio di fase 3 composto da due parti, una parte in aperto e una parte placebo randomizzata, a doppio controllo, progettata per valutare la sicurezza e l’efficacia di Aramchol in circa 200 siti negli Stati Uniti, in Europa e in America Latina.
La prima parte, uno studio in aperto, è stata progettata per valutare la cinetica della risposta al trattamento, la farmacocinetica e la sicurezza della somministrazione due volte al giorno di Aramchol 300 mg (nuovo regime posologico con maggiore esposizione) in circa 150 soggetti con NASH e fibrosi epatica in stadio 1-3 (F1 limitato a 30 soggetti). I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) in tre gruppi con biopsia epatica post-basale eseguita rispettivamente a 24 settimane, 48 settimane o 72 settimane. Nel maggio 2022, la società ha annunciato che la parte in aperto dello studio aveva raggiunto il suo obiettivo e ha interrotto la parte in aperto.
La seconda parte, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha lo scopo di valutare la sicurezza e l’efficacia di aramchol meglumine per supportare l’approvazione normativa, con una fase sia istologica che clinica. Come attualmente progettato, un totale di 2000 soggetti con NASH e fibrosi epatica di stadio 2 e 3 che sono in sovrappeso e sono pre-diabetici o con diabete di tipo 2 dovrebbero essere randomizzati 2:1 per ricevere il farmaco o un placebo corrispondente. Nella fase basata sull’istologia, l’azienda intende trattare 1000 soggetti con aramchol o placebo corrispondente per 72 settimane fino alla seconda biopsia. I dati basati sull’istologia sono destinati a servire come base per la presentazione di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio della sottoparte H ai sensi delle disposizioni normative di approvazione accelerata/condizionata.