Mielofibrosi: la combinazione navitoclax-ruxolitinib riduce la splenomegalia, la fibrosi midollare e la carica allelica delle mutazioni del gene JAK2
Nei pazienti con mielofibrosi mai trattati prima con inibitori di JAK, il trattamento con la combinazione dell’inibitore di BCL-2 e BCL-XL navitoclax e l’inibitore di JAK ruxolitinib riduce la splenomegalia, anche nei casi ad alto rischio, e, soprattutto, sembra essere in grado di ridurre la fibrosi midollare e la carica allelica delle mutazioni del gene JAK2.
Lo evidenziano i risultati della coorte 3 dello studio di fase 2 REFINE, presentati in una sessione orale all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH), a New Orleans.
Importante agire sulla biologia della malattia
La mielofibrosi è una neoplasia mieloproliferativa associata a splenomegalia, un pesante impatto sintomatologico, fibrosi midollare e una cattiva prognosi.
L’attuale standard of care per i pazienti affetti da questa malattia è attualmente rappresentato da ruxolitinib, che riduce la splenomegalia e i sintomi costituzionali, ma ha un effetto limitato sulla biologia sottostante, e in particolare sulla fibrosi midollare e sulla carica allelica (Variant Allele Frequency, VAF) delle mutazioni driver di geni quali JAK2, CALR e MPL, che hanno un ruolo chiave nella patogenesi della mielofibrosi.
Inoltre, le mutazioni nei geni ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1/2 e U2AF1 p.Q157 sono classificate come mutazioni associate a un alto rischio molecolare (HMR) e i pazienti portatori di tali mutazioni sono a maggior rischio di andare incontro a una trasformazione leucemica o una morte prematura.
Passamonti e i colleghi hanno già fornito evidenze, all’interno dello studio REFINE, che l’aggiunta di navitoclax a ruxolitinib può agire sulla biologia della malattia, indipendentemente dalla presenza o assenza di un alto rischio molecolare, in pazienti già trattati con ruxolitinib che hanno avuto una risposta subottimale al farmaco o andati incontro a progressione nonostante questo trattamento.
Nel lavoro ora presentato ora all’ASH gli autori hanno valutato l’effetto di questa combinazione nei pazienti della coorte 3 dello studio, cioè pazienti mai esposti in precedenza ai JAK-inibitori, analizzando in particolare la possibile associazione fra tipo di mielofibrosi e gruppo di rischio, da un lato, e risultati clinici, dall’altro; ulteriore obiettivo era verificare se la combinazione di navitoclax e ruxolitinib sia in grado di produrre risposte suggestive di un cambiamento della biologia della malattia (misurato come riduzione della fibrosi midollare e della carica allelica delle mutazioni driver) in questi pazienti.
Lo studio REFINE e la coorte 3
REFINE (NCT03222609) è un trial multicentrico internazionale che ha arruolato pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria (post-policitemia o post-trombocitemia) suddivisi in diverse coorti di trattamento.
La coorte 3 era formata da 32 pazienti con splenomegalia (rischio intermedio-1 o più alto secondo il Dynamic International Prognostic Scoring System, o DIPSS) naïve agli inibitori di JAK2 e agli inibitori di BET.
Ruxolitinib è stato somministrato alla dose standard utilizzata nella pratica clinica, mentre navitoclax a due dosaggi differenti a seconda del numero di piastrine: 100 mg una volta al giorno nei pazienti con una conta piastrinica al basale inferiore a 150.000/mm3 oppure 200 mg una volta al giorno nei pazienti con una conta piastrinica al basale pari a 150.000/mm3 o superiore.
L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che ottenevano una riduzione del volume splenico almeno del 35% (SVR35) dal basale alla settimana 24 di trattamento, valutata centralmente mediante risonanza magnetica o Tac, mentre erano endpoint secondari la variazione del grado di fibrosi midollare e la riduzione della carica allelica delle mutazioni driver (JAK2V617, CALR o MPL).
Caratteristiche dei pazienti
L’età mediana della coorte 3 era di 69 anni (range: 44-83) e la mediana del volume splenico era pari a 1889,08 cm3 (range: 645,6-7339,6).
Il 53% dei pazienti aveva una mielofibrosi primaria e il 46,9% una mielofibrosi secondaria; all’ingresso nello studio il 28,1% dei pazienti aveva un rischio intermedio-1, il 59,4% un rischio intermedio-2 e il 9,4% un rischio alto secondo il DIPSS.
Inoltre, al basale, 32 pazienti (il 97%) presentavano mutazioni driver: 22 (il 69%) mutazioni di JAK2, sei (il 19%) mutazioni di CALR, tre (il 9%) mutazioni di MPL; in più, 19 (il 59%) presentavano mutazioni associate a un HMR.
Riduzione significativa della splenomegalia
Dal punto di vista strettamente clinico, gli autori hanno osservato una risposta splenica (SVR35) in tutti i sottogruppi di rischio, anche quelli associati a una cattiva prognosi.
Infatti, si è ottenuta una SVR35 a 24 settimane nel 50% dei pazienti con 75 anni o più, nel 63% di quelli con rischio intermedio-2 secondo il DIPSS, nel 33% di quelli con rischio elevato e nel 47% di quelli con mutazioni associate a HMR.
«Le risposte in questi sottogruppi sono risultate sovrapponibili e abbiamo visto che i tassi di risposta sono aumentati col passare del tempo», ha detto Passamonti.
Riduzione della fibrosi midollare
Inoltre, il 28% dei pazienti valutabili ha mostrato una riduzione di almeno un grado della fibrosi midollare in un qualsiasi momento durante il trattamento, con un tempo mediano di riduzione di 12,3 settimane (range 12,1-24,1).
Nel 22% dei pazienti si è osservata una risoluzione completa della fibrosi (tutti al basale avevano una fibrosi di grado 2 o 3).
Ma, soprattutto, ha sottolineato Passamonti, «un terzo dei malati che hanno ottenuto una risposta splenica ha ottenuto una risposta anche sulla fibrosi midollare, evidenziando la correlazione fra la risposta clinica e quella biologica». Infatti, il 32% dei pazienti che hanno raggiunto una SVR35 ha ottenuto anche una riduzione di almeno un grado della fibrosi midollare in un qualsiasi momento durante il trattamento.
Riduzione della carica allelica delle mutazioni dei geni driver
La potenzialità della combinazione navitoclax-ruxolitinib di agire sulla biologia della malattia è testimoniata anche dalla sua capacità di indurre una risposta molecolare, cioè una riduzione della carica allelica delle mutazioni driver.
Infatti, il 50% dei pazienti ha ottenuto una riduzione almeno del 20% alla settimana 12 o 24, rispetto al basale, della mutazione JAK2V617.
Inoltre, si è osservata una riduzione almeno del 50% della carica allelica delle mutazioni driver nel 18% dei pazienti valutabili. «È la prima volta che si osserva un risultato del genere», ha detto Passamonti.
Da notare che tra i pazienti che hanno ottenuto una SVR35, il 54% ha ottenuto una risposta molecolare, cioè una riduzione della carica allelica della mutazione JAK2V617 di almeno il 20%.
Nel loro insieme, ha ribadito l’autore, «questi dati sulla fibrosi midollare e sulla riduzione della carica allelica indicano che c’è un’associazione tra la risposta biologica e molecolare e la risposta clinica, e quindi che la combinazione navitoclax-ruxolitinib può agire sulla biologia della malattia».
Prospettive future
«Un follow up più lungo della coorte 3 dello studio REFINE ci consentirà di capire se questi risultati sono mantenuti nel tempo, rispondendo a un grande unmet need del paziente con mielofibrosi», ha osservato il Professore.
Inoltre, per capire appieno quale sia il vantaggio della combinazione, ha concluso Passamonti, bisognerà aspettare anche i risultati dello studio TRANSFORM-1 (NCT04472598), attualmente in corso, uno studio randomizzato di fase 3 in cui si confronta la combinazione navitoclax-ruxolitinib con il solo ruxolitinib in pazienti con mielofibrosi naïve ai JAK-inibitori.
Bibliografia
F. Passamonti, et al. The Combination of Navitoclax and Ruxolitinib in JAK Inhibitor-Naïve Patients with Myelofibrosis Mediates Responses Suggestive of Disease Modification. ASH 2022; abstract 237. leggi