CER-001, l’unica ApoA-I ricombinante naturale, efficace come trattamento per i pazienti settici ad alto rischio di sviluppare un’insufficienza renale acuta (AKI)
Lo Studio Clinico pilota di Fase 2a che ha valutato CER-001, l’unica ApoA-I ricombinante naturale, come trattamento per i pazienti settici ad alto rischio di sviluppare un’insufficienza renale acuta (AKI) ha raggiunto il proprio obiettivo primario. Attualmente, al mondo non esistono trattamenti approvati per i pazienti settici.
“Siamo entusiasti nel condividere i risultati di questo Studio pilota di Fase 2a che valuta CER-001 in pazienti settici ad alto rischio di sviluppare un danno renale acuto – ha dichiarato Loreto Gesualdo, Professore Ordinario, Responsabile dell’Unità di Nefrologia, Dialisi e Trapianto, Università degli Studi Aldo Moro di Bari e Principal Investigator dello Studio RACERS – Al momento non esistono opzioni terapeutiche per i pazienti settici ad alto rischio di sviluppare un’insufficienza renale acuta, malattia che a livello globale nel 2019 ha fatto registrare circa 13,7 milioni di decessi (Lancet 2022; 400: 2221-48). Lo Studio mostra risultati positivi e promettenti su una serie di obiettivi primari e secondari. CER-001 è stato in grado di rimuovere le endotossine, modulare la tempesta di citochine e fornire una protezione endoteliale. La tendenza a ridurre il danno renale, così come la necessità di dialisi e la permanenza in terapia intensiva, evidenzia la potenziale importanza clinica di questi risultati”.
Lo Studio RACERS ha incluso 20 pazienti con sepsi da gram-negativi, ad alto rischio di insufficienza renale acuta, a causa degli elevati livelli di attività dell’endotossina e del declino della funzione di uno o più organi. I pazienti hanno ricevuto il trattamento standard o in associazione ad uno dei tre regimi di dosaggio di CER-001 (cinque pazienti per gruppo).
L’obiettivo principale di questo Studio pilota è stato quello di verificare se l’uso di CER-001 a diverse dosi, in combinazione con il trattamento standard (Standard Of Care), fosse sicuro ed efficace, fornendo una potenziale nuova strategia di trattamento per i pazienti settici, riducendo la risposta infiammatoria all’endotossina e prevenendo la progressione verso l’AKI, secondo i criteri KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), nonché la sicurezza e la tollerabilità delle diverse dosi utilizzate, con l’obiettivo di individuare la dose ottimale di CER-001.
Una delle caratteristiche metaboliche delle infezioni batteriche (come la sepsi) o virali (come la sars-Cov-2) è la forte diminuzione delle lipoproteine circolanti e in particolare delle lipoproteine ad alta densità (HDL) con la loro principale proteina contenente l’apolipoproteina A-I (apoA-I).
Il livello di apoA-I è stato recentemente descritto, ad esempio, come biomarcatore predittivo di mortalità a lungo termine dopo sepsi chirurgica.
Il razionale di Abionyx è stato quello di ripristinare, utilizzando CER-001, i livelli di apoA-I per ristabilire tutte le 4 funzionalità di questa lipoproteina e, quindi, i suoi potenziali benefici nella sepsi.
“L’idea di utilizzare le HDL come farmaci risale al secolo scorso, quando all’Università di Milano fu scoperta l’apoA-I Milano, una variante naturale dell’apoA-I – dichiara Laura Calabresi, Professore Ordinario di Farmacologia e Coordinatore Scientifico del Centro E. Grossi Paoletti dell’Università di Milano – I promettenti risultati ottenuti con CER-001 nella sepsi supportano l’uso terapeutico delle HDL sintetiche, che mimano le proprietà delle HDL plasmatiche, non solo nelle malattie cardiovascolari, ma anche negli stati infiammatori acuti.”
Lo Studio pilota RACERS ha dimostrato (per la prima volta in uno studio pilota sull’uomo) che il recupero di un livello normale di apoA-I nel paziente arresta la tempesta di citochine e migliora gli esiti clinici.
CER-001 ha fatto riscontrare una riduzione rapida e sostenuta dei livelli di endotossina e una riduzione della cascata infiammatoria o “tempesta di citochine” rispetto al solo Standard Of Care, un significativo effetto protettivo sui biomarcatori endoteliali e una tendenza a una riduzione dei giorni di permanenza in terapia intensiva, minore necessità di supporto funzionale degli organi e migliore sopravvivenza a 30 giorni. La valutazione dei dati di sicurezza, insieme a quelli farmacocinetici e farmacodinamici, ha fornito indicazioni per il regime di dosaggio che verrà utilizzato negli studi successivi.
“In questo Studio pilota, CER-001 ha dimostrato di ridurre direttamente l’endotossina e di inibire l’infiammazione, limitando la spirale negativa che spesso colpisce i pazienti settici – ha aggiunto Connie Peyrottes, Vicepresidente senior per lo sviluppo clinico di ABIONYX Pharma – L’ampio effetto pleiotropico del nostro bioprodotto apoA-I è in grado di colpire molti aspetti della malattia settica, anziché concentrarsi su una singola fase del processo infiammatorio. Gli endpoint primari e secondari hanno mostrato i benefici della terapia con CER-001 in aggiunta ai trattamenti standard. I risultati positivi di questo Studio di Fase 2a dimostrano che CER-001 ha il potenziale per cambiare radicalmente la storia delle malattie gravi, caratterizzate da infiammazione e insufficienza d’organo in diverse indicazioni cliniche ad alto tasso di mortalità, che continuano ad avere elevate esigenze mediche insoddisfatte”.
“Le straordinarie conclusioni di questo Studio di Fase 2a confermano che CER-001 può potenzialmente trattare la sepsi e altre gravi malattie infiammatorie acute – ha concluso Michael Davidson, Presidente del comitato scientifico consultivo di ABIONYX – Questi risultati sono coerenti con quelli pubblicati in precedenza per il COVID-19 e aprono un nuovo capitolo nello sviluppo di CER-001 nel campo della terapia a breve termine per le patologie acute.”
La sicurezza e l’efficacia osservate in RACERS sono coerenti con i dati storici, compresi i risultati clinici di CER-001 nel COVID-19, pubblicati di recente sulla rivista scientifica “Frontiers in Medicine”, nel settembre 2022. Il potenziale uso di CER-001 nei pazienti settici è attualmente in fase di sviluppo clinico. Questi dati saranno discussi con le Autorità regolatorie Europee e Statunitensi nel corso dell’anno, al fine di progettare una strategia di sviluppo clinico e regolatorio appropriata per questo stato patologico, che attualmente non ha a disposizione opzioni terapeutiche.
Studio RACERS
RACERS (RAndomized study comparing short-term CER-001 infusions at different doses to prevent Sepsis-induced acute kidney injury) è uno studio clinico che ha valutato CER-001 in pazienti settici ad alto rischio di insufficienza renale acuta.
A seguito dei risultati positivi osservati durante l’Autorizzazione Temporanea per uso compassionevole in una malattia renale ultra-rara, lo studio ha valutato il ruolo di CER-001, un farmaco innovativo nella prevenzione del danno renale acuto (AKI) nei pazienti settici. RACERS è uno studio clinico di Fase 2a della durata di 30 giorni, in cui è stato utilizzato CER-001, per la prevenzione dell’AKI nei pazienti settici. I ricercatori hanno dimostrato che, ripristinare nell’uomo i livelli di HDL porta alla rimozione dell’endotossina circolante, con una conseguente attività antinfiammatoria e di protezione endoteliale. Questi importanti effetti sono stati dimostrati con CER-001 anche in un rigoroso modello animale di AKI indotta da sepsi, sviluppato in collaborazione con un ospedale veterinario italiano (sezione chirurgica, responsabile: Professor Antonio Crovace). Diversi altri modelli di AKI/sepsi hanno dimostrato che l’HDL è una lipoproteina in grado di modificare l’evoluzione clinica della malattia.
Questo studio clinico, disegnato con la collaborazione di esperti nefrologi italiani (Unità di Nefrologia, Dialisi e Trapianto, primario: Professor Loreto Gesualdo) e intensivisti (Unità di Anestesiologia e Rianimazione, primario: Professor Salvatore Grasso), è stato uno studio randomizzato, in aperto, controllato con placebo, a gruppi paralleli, per valutare la sicurezza e l’efficacia di CER-001, somministrato per via endovenosa in pazienti con sepsi ad alto rischio di AKI, in base ai livelli di endotossina e al punteggio SOFA (Sequential Organ Failure Assessment). Venti pazienti sono stati randomizzati a ricevere 8 dosi di CER-001 nell’arco di 6 giorni in aggiunta alla terapia standard o alla sola terapia standard. L’endpoint primario dello studio era l’insorgenza e la gravità dell’AKI secondo i criteri KDIGO, nonché la sicurezza e la tollerabilità dei regimi di dosaggio per individuare la dose ottimale di CER-001.
Lo Studio clinico è stato condotto in collaborazione con l’Università di Bari.