Tumore gastrico avanzato: zolbetuximab in aggiunta alla chemioterapia migliora la sopravvivenza nei pazienti CLDN18.2-postivi/HER2-negativi
L’aggiunta di zolbetuximab, un nuovo anticorpo monoclonale sperimentale, alla terapia di prima linea con il regime chemioterapico mFOLFOX6 può migliorare in modo significativo sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia la sopravvivenza globale (OS) rispetto al solo mFOLFOX6 nei pazienti che presentano un adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato non resecabile o metastatico, HER2-negativo, ma positivo per il biomarcatore claudina18.2 (CLDN18.2). Lo dimostrano i risultati dell’analisi primaria dello studio di fase 3 SPOTLIGHT, presentati in una sessione orale fra i late breaking abstracts del Gastrointestinal Cancers Symposium dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO-GI).
La mediana di PFS è risultata di 10,61 mesi (IC al 95% 8,90-12,48) nel braccio trattato con la combinazione di zolbetuximab e mFOLFOX6 contro 8,67 mesi (IC al 95% 8,21-10,28) nel braccio di controllo, trattato con mFOLFOX6 più un placebo, differenza che si traduce in una riduzione del 25% del rischio di progressione della malattia o morte per i pazienti sottoposti al trattamento sperimentale (HR, 0,751; 95% CI, 0,589-0,942; P = 0,0066).
«Zolbetuximab più mFOLFOX6 rappresenta un nuovo potenziale trattamento standard per un sottogruppo di pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato non resecabile o metastatico CLDN18.2-positivo/HER2-negativo», ha affermato Kohei Shitara, autore principale dello studio e oncologo medico presso il National Cancer Center Hospital East di Kashiwa (Giappone), presentando i dati al simposio. Per questi pazienti, ha aggiunto, «vedere dati positivi di PFS e OS nello studio SPOTLIGHT è un risultato molto incoraggiante, data la scarsità di opzioni disponibili».
Unmet need da colmare
Il trattamento standard di prima linea per i pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea metastatico, HER2-negativo, è tipicamente rappresentato dalla chemioterapia con mFOLFOX6 e dall’immunoterapia, ma esiste ancora un bisogno insoddisfatto per questa popolazione di pazienti, soprattutto in termini di terapie mirate. E attualmente l’OS mediana di questi pazienti è di circa un anno.
La CLDN18.2 è una proteina delle giunzioni serrate che è espressa nelle cellule della mucosa gastrica normali ed è mantenuta anche nelle cellule del tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea in stadio avanzato. Dato che può essere esposta sulla superficie di queste cellule, rappresenta un bersaglio promettente per il trattamento di questa neoplasia.
Zolbetuximab è un anticorpo monoclonale IgG1 chimerico diretto contro CLDN18.2, il primo del genere, e ha un doppio meccanismo d’azione. Infatti, è in grado di indurre sia citotossicità cellulare anticorpo-dipendente sia citotossicità dipendente dal complemento.
La molecola ha già dato risultati promettenti, in combinazione con il regime chemioterapico EOX (epirubicina, oxaliplatino e capecitabina), nello studio FAST, un trial di fase 2b in cui questo trattamento ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza nei pazienti con tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato o metastatico CLDN18.2-positivo. In questo trial, la PFS mediana è risultata di 9,0 mesi con zolbetuximab più il regime EOX contro 5,7 mesi con il solo EOX, mentre l’OS mediana è risultata rispettivamente di 16,5 mesi e 8,9 mesi. Da qui le basi per passare alla sperimentazione di fase 3 nello studio SPOTLIGHT.
Lo studio SPOTLIGHT
SPOTLIGHT (NCT03504397) è un trial internazionale randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto 565 pazienti arruolati in 220 centri di Stati Uniti, Regno Unito, Australia, Europa, Sudmerica e Asia, affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato, ma non operabile, o metastatico, non trattato precedentemente e positivo per CLDN18.2. Per poter essere arruolati, i pazienti dovevano presentare una colorazione da moderata a forte di CLDN18 all’immunoistochimica in almeno il 75% delle cellule tumorali, avere una malattia HER2-negativa e avere un performance status (PS) ECOG pari a 0 o 1.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con zolbetuximab e mFOLFOX6 (283 pazienti) o un placebo e mFOLFOX6 (282 pazienti). Zolbetuximab è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 800 mg/m2 il giorno 1 del ciclo 1, poi a un dosaggio pari a 600 mg/m2 il giorno 22 del ciclo 1 e i giorni 1 e 22 dei cicli successivi, ogni 3 settimane, mentre il regime mFOLFOX6 è stato somministrato ogni 2 settimane per quattro cicli di 42 giorni ciascuno; dal quinto ciclo in avanti, zolbetuximab è stato somministrato con lo stesso schema posologico in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico ev ogni 2 settimane. Nel braccio di controllo il placebo è stato somministrato secondo la schedula ogni 3 settimane e la chemioterapia è stata somministrata con la stessa posologia.
L’endpoint primario era la PFS valutata da un comitato di revisori indipendenti, mentre gli endpoint secondari comprendevano, fra gli altri, l’OS, il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR), la sicurezza e il tempo di deterioramento dello stato di salute complessivo e la qualità della vita.
La caratteristiche dei pazienti
Per quanto riguarda le caratteristiche di base della popolazione studiata, l’età mediana era di 61,0 anni (range: 20-86), il 62,2% dei pazienti era di sesso maschile e il 31,4% era asiatico.
La sede primaria della malattia era lo stomaco nel 76,0% dei casi e la giunzione gastroesofagea nel restante 24,1%. Inoltre, la maggior parte dei pazienti (77,6%) presentava fino a due organi interessati da metastasi e il 29,4% era stato precedentemente sottoposto a gastrectomia.
Inoltre, secondo la classificazione di Lauren, la malattia era di tipo diffuso nel 35,6% dei casi, di tipo intestinale nel 24,3% e mista/altro nel 39,8%.
Più della metà dei partecipanti aveva un PS ECOG pari a 1 (56,7%) e il 13,2% aveva tumori con un’espressione di PD-L1 misurata mediante CPS pari almeno a 5.
Tassi di sopravvivenza superiori con zolbetuximab, anche in quasi tutti i sottogruppi
L’aggiunta di zolbetuximab alla chemio, oltre che aumentare le mediane, ha migliorato anche i tassi di sopravvivenza. Infatti, il tasso di PFS a 12 mesi è risultato del 49% nel braccio trattato con la combinazione contro 35% in quello trattato con la sola chemio, mentre il tasso di PFS a 24 mesi è risultato rispettivamente del 24% contro 15%.
Inoltre, il beneficio di PFS associato al trattamento con zolbetuximab più mFOLFOX6 è stato osservato nella maggior parte dei sottogruppi specificati nel protocollo, ad eccezione di quelli la cui sede primaria della malattia era la giunzione gastroesofagea (HR 1,015; IC al 95% 0,649-1,586) e con malattia mista o altro secondo la classificazione di Lauren (HR 0,929; IC al 95% 0,601-1,434).
Oltre che la PFS, zolbetuximab in aggiunta alla chemio ha prolungato in modo significativo l’OS rispetto alla sola chemio, riducendo del 25% il rischio di decesso, con valori di mediana rispettivamente di 18,23 mesi (IC al 95% 16,43-22,90) contro 15,54 mesi (IC al 95% 13,47-16,53) (HR 0,750; IC al 95% 0,601-0,936; P = 0,0053).
Il tasso di OS a 12 mesi è risultato del 68% nel braccio sperimentale contro 60% nel braccio di controllo, mentre il tasso di OS a 24 mesi è risultato rispettivamente del 39% contro 28% e quello a 36 mesi rispettivamente del 21% contro 9%.
Come per la PFS, il beneficio di OS è stato osservato nella maggior parte dei sottogruppi di pazienti, ad esclusione di quello in cui la sede primaria della malattia era la giunzione gastroesofagea (HR 1,072; IC al 95% 0,690-1,666) e quello con malattia mista o altro secondo la classificazione di Lauren (HR 0,992; IC al 95% 0,638-1,543).
Invece, l’analisi non riscontrato differenze significative fra i due bracci per quanto riguarda i tassi di risposta e la durata della risposta.
Shitara ha riferito che l’analisi formale dei Patient Reported Ouctomes (PRO) non è ancora stata eseguita, ma un’analisi descrittiva iniziale non ha indicato differenze tra i bracci di trattamento.
Incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento simile nei due bracci
Per quanto riguarda la sicurezza, l’incidenza degli effetti avversi emergenti dal trattamento è risultata comparabile nei due bracci sia per quanto riguarda quelli di qualsiasi grado (99,6% in entrambi i bracci), sia per quelli di grado 3 o superiore (86,7% contro 77,7%) sia per quelli seri (44,8% contro 43,5%).
Gli effetti avversi emergenti dal trattamento più comuni sono stati nausea (82,4% contro 60,8%), vomito (67,4% contro 35,6%) e riduzione dell’appetito (47% contro 33,5%). La nausea e il vomito si sono manifestati per la prima volta nel primo o nel secondo ciclo di trattamento.
Gli effetti avversi correlati al trattamento che hanno portato all’interruzione del trattamento hanno avuto un’incidenza rispettivamente del 13,6% e 2,2%, mentre quelli fatali un’incidenza rispettivamente dell’1,8% contro 1,4%.
Bibliografia
K. Shitara, et al. Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) withclaudin-18.2+ (CLDN18.2+) / HER2− locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: primary results from phase 3 SPOTLIGHT study. J Clin Oncol. 2023;41(suppl; abstr LBA292); doi:10.1200/JCO.2023.41.3_suppl.LBA292. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/217453