I pazienti con insufficienza cardiaca che iniziano ad assumere sacubitril/valsartan (ARNI) non sembrano avere un rischio maggiore di angioedema
I pazienti con insufficienza cardiaca che iniziano ad assumere sacubitril/valsartan (ARNI) non sembrano avere un rischio maggiore di angioedema rispetto a coloro che optano invece per un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina 2 (ARB o sartano). È quando dimostra un’analisi di dati sanitari amministrativi degli USA, pubblicata sul “Journal of American College of Cardiology”.
Infatti, riportano Efe Eworuke (IQVIA Real World Solutions, Falls Church, Virginia, USA) e colleghi, i nuovi utilizzatori dell’ARNI, così come quelli che sono passati da un ACE-inibitore a sacubitril/valsartan, hanno avuto minori rischi dell’evento avverso rispetto ai nuovi utilizzatori di un ACE-inibitore. Questo risultato è opposto a quanto suggerito da dati randomizzati.
Il rischio di angioedema era più alto, peraltro, quando i pazienti effettuavano uno switch da un ACE-inibitore o un ARB a sacubitril/valsartan rispetto al trattamento iniziale con l’ARNI, in particolare quando il cambio nel trattamento si era verificato in tempi brevi. Questi risultati provengono da un’analisi indipendente del sistema Sentinel della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti.
Le motivazioni dello studio
Sacubitril/valsartan è stato approvato per la prima volta dalla FDA nel luglio 2015 per l’uso in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), ottenendo un’indicazione più ampia che include almeno alcuni pazienti con frazione di eiezione conservata (HFpEF) nel febbraio 2021. Tali approvazioni si sono basate rispettivamente sui risultati degli studi PARADIGM-HF e PARAGON-HF.
L’angioedema si è verificato più frequentemente con sacubitril/valsartan che con l’agente di confronto (enalapril e valsartan) sia in PARADIGM-HF che in PARAGON-HF, in particolare nei pazienti non caucasici, sebbene la differenza abbia raggiunto una significatività solo in quest’ultimo studio. «In entrambi gli studi, le manifestazioni di angioedema sono apparse lievi, non richiedendo il trattamento o l’uso di antistaminici come terapia di salvataggio» sottolineano Eworuke e colleghi.
In ogni caso, un’anamnesi positiva per angioedema correlato a una precedente terapia con ACE-inibitori o ARB è elencata come controindicazione sul foglietto illustrativo di sacubitril/valsartan, e si consiglia un periodo di washout di 36 ore quando c’è uno switch a/da un ACE-inibitore.
Ricerca condotta su dati di farmacovigilanza della FDA
I ricercatori si sono basati sulle segnalazioni (claims) all’interno del sistema Sentinel e hanno confrontato i rischi di angioedema in diversi gruppi di pazienti: nuovi utilizzatori di sacubitril/valsartan oppure di ACE-inibitori o ARB o ancora pazienti che erano passati da un ACE-inibitore o ARB all’ARNI. Dopo avere stabilito una corrispondenza per punteggio di propensione, i confronti includevano un numero di pazienti compreso tra 35.702 e 69.639.
L’analisi primaria si è focalizzata sui nuovi utilizzatori degli agenti e ha mostrato che coloro che erano stati inizialmente trattati con sacubitril/valsartan avevano un rischio significativamente più basso di angioedema rispetto a quelli trattati con un ACE-inibitore (HR 0,18; 95% CI 0,11-0,29). C’è stata una tendenza simile quando il comparatore era costituito da nuovi utilizzatori di ARB, ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica (HR 0,59; 95% CI 0,35-1,01).
Questi risultati sono in contrasto con quelli degli studi clinici, in cui l’angioedema era almeno numericamente superiore con sacubitril/valsartan. Come potenziale spiegazione per la discrepanza, Eworuke e colleghi indicano le differenze nel disegno degli studi; il set di dati osservazionali include tutti gli ACE-inibitori e gli ARB, non solo enalapril e valsartan, che sono stati i comparatori negli studi. Inoltre, la maggior parte dei casi di angioedema era lieve e tali eventi avrebbero potuto non essere colti nel database.
Come accennato, i ricercatori hanno anche esaminato i rischi nei pazienti che hanno iniziato con un ACE-inibitore o un ARB e poi sono passati all’ARNI. Coloro che sono passati a sacubitril/valsartan da un ACE-inibitore avevano un rischio inferiore di angioedema rispetto ai nuovi utilizzatori di ACE-inibitori (HR 0,31; 95% CI 0,23-0,43), ma non vi era alcuna differenza di rischio tra coloro che sono passati da un ARB all’ARNI rispetto ai nuovi utenti di ARB.
Rispetto al gruppo inizialmente trattato con sacubitril/valsartan, è emerso che il passaggio all’ARNI da un ARB era associato a un rischio maggiore di angioedema rispetto al passaggio da un ACE inibitore, in particolare se il cambiamento era recente (negli ultimi 14 giorni).
«Sebbene i nostri dati non siano in grado di delineare i tempi esatti del passaggio in relazione alla diagnosi di angioedema, questi risultati suggeriscono che potrebbe essere necessaria una sorveglianza continua per i nuovi utilizzatori di sacubitril/valsartan che di recente avevano fatto uno switch da un ACE-inibitore a un ARB al fine di monitorare l’eventuale comparsa di angioedema» scrivono i ricercatori. «Saranno necessari ulteriori studi per caratterizzare il rischio di angioedema in relazione al tempo del cambiamento della terapia».
Il take-home message, secondo un editoriale di commento
Ciò che tutti i diversi confronti dello studio suggeriscono è che «forse invece di provare un ACE-inibitore o un ARB prima di un ARNI, è preferibile andare direttamente all’ARNI ‘de novo’. Questa è una strategia che è ora raccomandata all’interno delle linee guida sull’insufficienza cardiaca del 2022» afferma Robert Page II, dell’University of Colorado Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences di Aurora (USA), autore di un editoriale di commento.
Peraltro, avverte Page, i dati osservazionali riportati nello studio di Eworuke e colleghi non possono essere utilizzati per dimostrare un nesso di causalità. A suo avviso, in ogni caso, il principale ‘take home message’ a questo punto è: «iniziare prima con l’ARNI. Non solo offre il maggiore vantaggio in termini di costo/efficacia rispetto alla mortalità, ma sembra che possa effettivamente essere più sicuro sotto il profilo della comparsa di angioedema».
Bibliografia:
Eworuke E, Welch EC, Haug N, et al. Comparative Risk of Angioedema With Sacubitril-Valsartan vs Renin-Angiotensin-Aldosterone Inhibitors. J Am Coll Cardiol 2023;81:321-31. doi: 10.1016/j.jacc.2022.10.033. leggi
Page RL 2nd. The Real-World Price of Switching to an ARNI: A Case for De Novo Sacubitril/Valsartan Initiation. J Am Coll Cardiol 2023;81:332-5. doi: 10.1016/j.jacc.2022.11.024. leggi