A causa della sua natura cronica e progressiva, l’ipofosfatemia legata all’X rappresenta un carico gravoso per il paziente per tutta la vita, riducendo la qualità della vita
L‘ipofosfatemia legata all’X (XLH) è una malattia genetica rara che causa anomalie delle ossa, della muscolatura e delle articolazioni. Anche se non ha conseguenze potenzialmente fatali, a causa della sua natura cronica e progressiva rappresenta un carico gravoso per il paziente per tutta la vita, riducendo la qualità della vita di una persona. I primi sintomi, come le gambe arcuate o le ginocchia valghe, diventano evidenti quando il bambino inizia a camminare. Ma la XLH non coinvolge solo le ossa, pertanto l’impatto sui malati e sulle loro famiglie può essere molto pesante.
Le persone con XLH hanno un difetto genetico sul cromosoma X, una mutazione del gene PHEX, che causa un’eccessiva perdita di fosfato attraverso le urine e un insufficiente assorbimento di fosfato a livello intestinale, a causa dell’eccesso di un ormone noto come fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF23), con conseguenti livelli cronicamente bassi di fosfato nel sangue. Il fosfato è un minerale che ha un ruolo essenziale per il mantenimento di livelli adeguati di energia nell’organismo, per la funzione muscolare e per la formazione di ossa e denti. Le terapie che mirano a riportare nella normalità i livelli di fosfato nell’organismo possono contribuire a migliorare i sintomi della malattia.
La XLH è la forma più comune di rachitismo ereditario, con un’incidenza di circa 1 su 20mila nati vivi. La maggior parte dei casi viene ereditata secondo un modello dominante legato all’X mentre il 20-30% dipende da mutazioni spontanee. L’insieme della storia familiare, delle manifestazioni cliniche e dei risultati biochimici portano alla diagnosi della malattia, che tuttavia viene spesso effettuata con un notevole ritardo.
Poche opzioni terapeutiche
Il trattamento del rachitismo ipofosfatemico consiste nell’assunzione per via orale di sali di fosfato inorganico e metaboliti della vitamina D, di solito sotto forma di calcitriolo, fino al completamento della fase di crescita. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento per prevenire l’ipercalciuria e la nefrocalcinosi, possibili complicanze secondarie alla terapia.
Recentemente per la XLH è stata approvata una nuova terapia farmacologica, sia in Europa che negli Stati Uniti, che agisce sulla causa della malattia contrastando l’eccesso di attività di FGF23. Tuttavia l’Aifa non ancora recepito l’estensione dell’indicazione agli adulti e agli adolescenti approvata dall’Ema e il farmaco in Italia può essere prescritto solo fino all’età di 12 anni, con la conseguenza che molti giovani si vedono costretti a interrompere la terapia e a ritornare in uno stato di pre-trattamento.
Un’ampia gamma di sintomi debilitanti
I segni e i sintomi iniziali solitamente compaiono durante il primo o il secondo anno di vita, con tipiche alterazioni scheletriche caratterizzate da ossa deboli, sottili e incurvate (rachitismo). Non sono rare le fratture e un allungamento osseo anomalo. Possono essere presenti crampi muscolari, andatura anserina associata ad anomalie dell’articolazione dell’anca, dolore alle ginocchia, ginocchia valghe o vare, sviluppo ridotto (soprattutto delle gambe) e sviluppo anomalo del cranio o delle coste. Sono frequenti le anomalie dentali come eruzione tardiva dei denti, alterazioni dello smalto e tendenza allo sviluppo di ascessi spontanei, tutti fattori che richiedono controlli odontostomatologici periodici.
Nell’adulto il rachitismo ipofosfatemico evolve in osteomalacia, una grave patologia che comporta una riduzione della densità ossea, con conseguenti fragilità e deformità scheletriche. Gli adulti con XLH possono soffrire di fatigue e debolezza muscolare e possono presentare fratture non traumatiche e ritardi nella guarigione delle fratture, oltre calcificazione alle articolazioni e ai tendini (entesopatia), osteoartrosi a esordio precoce, stenosi spinale e perdita dell’udito.
Impatto molto elevato sulla qualità della vita
La XLH è una malattia cronica e le complicanze fisiche e psicologiche colpiscono bambini e adulti, creando un forte impatto psicosociale ed esponendo chi ne è affetto al problema dello stigma. Non solo vivere con un disturbo genetico porta alla consapevolezza che questo possa essere trasmesso ai figli, una situazione che può causare disagio emotivo, ma la bassa statura può essere oggetto di scherno soprattutto in giovane età fino anche a subire fenomeni di bullismo.
La disabilità può influire sulla capacità lavorative e di svolgere le normali attività quotidiane. Possono essere necessari presidi e adattamenti in casa, al lavoro e a scuola, con conseguente possibilità di stati depressivi.
Allo scopo di migliorare la gestione di questa malattia rara, In Spagna è stato condotto un sondaggio, pubblicato nel 2022, su 50 pazienti, 21 bambini e 29 adulti:
Qualità della vita nei pazienti pediatrici con XLH – I risultati hanno mostrato che oltre il 60% dei bambini presentava difficoltà motorie. Anche se meno del 10% aveva una qualche difficoltà con la cura di sé, quasi il 34% era limitato nello svolgere le proprie attività abituali; più del 60% riferiva dolore o disagio e quasi il 24% si sentiva ansioso o depresso.
Qualità della vita in pazienti adulti con XLH – Negli adulti l’aspetto più colpito dalla malattia era la mobilità, con il 93% dei pazienti che ha riferito difficoltà di deambulazione. Oltre il 50% ha segnalato difficoltà nel prendersi cura di se stesso e l’80% nello svolgere le proprie attività abituali. Il dolore/disagio è stato riportato dall’86% degli intervistati, definito grave o estremo in oltre il 40% dei casi. In aggiunta, il 65% dei pazienti avvertiva un certo livello di ansia/depressione.
Trai disagi più impattanti lamentati dai pazienti, data l’efficacia relativa della terapia nutrizionale con fosfato e vitamina D, spicca la necessità di sottoporsi a ripetuti interventi chirurgici ortopedici. Le frequenti ospedalizzazioni e convalescenze impediscono ai giovani di condurre una vita normale, interferendo con le attività sociali e con il corso di studi o del lavoro.
Non sono da meno i problemi a carico della dentizione. I pazienti che hanno convissuto con la terapia convenzionale devono subire molti interventi chirurgici a livello dentale, estrazioni dentarie, impianti per la sostituzione completa dei denti perché sono di qualità scadente, con conseguenti difficoltà a relazionarsi all’esterno e avere una vita sociale normale.
«Purtroppo a livello socio-assistenziale manca un supporto adeguato. Non esiste un aiuto psicologico per i pazienti, ai quali viene diagnosticata la patologia anche in tarda età, e non c’è un supporto economico per i costosi interventi dentali» ha fatto presente Manuela Vaccarotto, vicepresidente dell’Associazione Italiana Sostegno Malattie Metaboliche Ereditarie (Aismme). «A tutto questo si aggiungono i problemi di riconoscimento della malattia a livello di Commissione medica, un difficile inserimento nel mondo del lavoro e un mancato riconoscimento della disabilità grave. Durante il lockdown i pazienti non rientravano nella categoria dei fragili, quindi non avevano l’opportunità di effettuare lo smart working».
Inoltre, le difficoltà deambulatorie e soprattutto il dolore, abbinato a una costante fatigue, influenzano gli spostamenti, le attività quotidiane e la vita di coppia, come anche la pianificazione di un’eventuale gravidanza. «Questa malattia comporta una rilevante disfunzione del quotidiano che rende difficile condurre una vita normale. Molti sport non sono praticabili, non si possono svolgere lavori faticosi e di conseguenza viene coinvolta in modo importante anche la famiglia» ha sottolineato Gianni Lombardi, presidente dell’Associazione Italiana dei Pazienti con Disordini Rari del Metabolismo del Fosfato (AIFOSF).
Come migliorare la qualità della vita della persona con XLH?
La comunità medica e assistenziale, così come il sistema nazionale sanitario, devono riconoscere che la XLH è una condizione cronica, incurabile e con una vasta gamma di sintomi debilitanti.
È necessaria una diagnosi precoce e accurata in modo che il trattamento possa essere avviato tempestivamente: tutti i neonati con una storia familiare di XLH devono essere testati per individuare l’eventuale mutazione.
I pediatri di famiglia dovrebbero essere istruiti sulla malattia e sulla necessità di indirizzare il piccolo paziente urgentemente a uno specialista.
Tutti i pazienti devono essere valutati e gestiti da team di assistenza multidisciplinare, che comprenda i servizi medici e di supporto.
È importante un accesso tempestivo e sostenibile ai farmaci in base alle esigenze individuali, senza differenze in base al Paese di residenza o alla situazione socioeconomica.
È necessario che i servizi sociali siano in stretto contatto con la persona con la malattia e ne conoscano le complicanze per garantire un adeguato sostegno sia al paziente sia alle persone che se ne prendono cura.
Sono necessarie linee guida di trattamento internazionali basate sull’evidenza, sviluppate con il contributo delle persone che vivono con XLH, che garantiscano l’eguaglianza di trattamento tra tutte le persone colpite.
È necessario fornire ai pazienti informazioni facilmente accessibili e asseverate sulla malattia per evitare dubbi e informazioni false o superate.
È necessario informare sui diritti alla cura e all’assistenza sia i pazienti che gli operatori sanitari, perché venga erogato il giusto trattamento e supporto.
È necessario incrementare e supportare la ricerca sui trattamenti che potrebbero migliorare la cura e la qualità della vita dei pazienti.
Associazioni dei pazienti: un supporto molto importante per i malati
Nonostante i molti progressi della medicina e della scienza negli ultimi anni nel campo delle malattie rare, resta ancora molto da fare per i pazienti affetti da XLH, che necessitano di una gestione multidisciplinare per via della complessità dei sintomi causati dalla malattia. Oltre a creare una comunità tra i pazienti, le associazioni fungono soprattutto da collettore dei bisogni delle famiglie dei malati più piccoli e dei pazienti adulti.
In Italia ci sono due importanti associazioni che collaborano per migliorare la qualità di vita dei pazienti XLH, l’Associazione Italiana Sostegno Malattie Metaboliche Ereditarie (Aismme) e l’Associazione Italiana dei Pazienti con Disordini Rari del Metabolismo del Fosfato (AIFOSF).
Nel 2014 le associazioni europee e statunitensi delle persone affette da XLH si sono riunite per condividere le criticità e i bisogni dei malati, e insieme hanno fondato l’International XLH Alliance, ora attiva a livello mondiale, per amplificare la voce dei pazienti, stabilire uno standard multidisciplinare globale di cura e ricerca che non potrebbe essere raggiunto in modo indipendente, e per garantire che la gestione dei malati sia ovunque la stessa.
Aismme rappresenta i pazienti affetti da malattie genetiche del metabolismo, fa parte della federazione malattie rare UNIAMO dal 2009 e dal 2014 si è messa a disposizione anche delle persone affette da malattie metaboliche dell’osso come la XLH. Inoltre, interviene ai tavoli di discussione regionale per finalizzare i percorsi diagnostico terapeutici assistenziali (PDTA) e portare la voce e i bisogni di questi pazienti.
«Un paio di anni fa abbiamo lavorato su un toolkit chiamato “Il diario della mia terapia”, uno strumento di gioco per i bimbi che devono essere sottoposti alle terapie infusive come avviene per i pazienti con XLH, che aiuti loro e le famiglie ad affrontare in modo ‘morbido’ la terapia» ha spiegato Manuela Vaccarotto. «Inoltre abbiamo attivato il progetto “Aurora+XLH”, un servizio gratuito che offre sostegno psicologico in presenza o a distanza principalmente ai genitori dei pazienti pediatrici e adulti nella gestione delle malattie metaboliche ereditarie e della XLH al di fuori della struttura ospedaliera».
Questo servizio si pone come anello mancante tra il centro di cura e il domicilio ed è un percorso complementare al supporto psicologico che si attiva all’interno del centro di presa in carico ma che viene espletato solo durante il day hospital e i ricoveri. Nato nel 2020, inizialmente destinato principalmente ai pazienti afferenti all’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona, nel 2022 è stato esteso anche i pazienti con XLH di tutta Italia. Una psicologa psicoterapeuta è a disposizione per dare sostegno psicologico da remoto al di fuori dei tempi di ricovero e per tutto il tempo necessario.
Nata nel 2018, AIFOSF si pone come punto di riferimento per i pazienti affetti da disordini del metabolismo del fosfato, tra cui la XLH, cercando di indirizzare il malato nella struttura giusta e al medico appropriato, considerato che si tratta di una malattia molto rara, in modo che possa ottenere dei risultati e migliorare la sua qualità di vita.
«Sono pochissime le persone affette da questo tipo di malattia e l’associazione serve per dar loro un supporto, per stimolare l’istituzione di comitati scientifici, per cercare di trovare delle cure e dialogare con le strutture pubbliche» ha raccontato Gianni Lombardi. «Come si suol dire, l’unione fa la forza e insieme possiamo far conoscere la malattia il più possibile sul territorio, a partire dai medici di base. Essendo un’associazione molto più giovane, Manuela Vaccarotto ci supporta anche per organizzarla e promuoverla al meglio».
L’associazione si prefigge di:
stimolare il progresso degli studi sperimentali e clinici, lo sviluppo e la standardizzazione delle metodologie di ricerca e di applicazione clinica, oltre che dei criteri di valutazione nei pazienti
promuovere ricerche in collaborazione tra vari gruppi italiani in stretta relazione con le varie Società scientifiche internazionali prevedere collaborazioni anche con il Ministero della Salute, le Regioni, le Aziende Sanitarie e gli altri organismi e istituzioni sanitarie pubbliche
favorire la costituzione di Sezioni Regionali o Interregionali della Società e promuovere la costituzione di Gruppi di Studio e Commissioni le cui iniziative e organizzazione dovranno essere approvate dal Consiglio Direttivo raccogliere dati clinici utili all’analisi di queste patologie in Italia.
Il presente articolo è stato realizzato con il contributo non condizionante di Kyowa Kirin.
Associazione Italiana Sostegno Malattie Metaboliche Ereditarie (Aismme).
https://www.aismme.org/
Associazione Italiana dei Pazienti con Disordini Rari del Metabolismo del Fosfato (AIFOSF).
Yanes MIL et al. Health-related quality of life of X-linked hypophosphatemia in Spain. Orphanet J Rare Dis. 2022 Jul 29;17(1):298.
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