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Tumore alla prostata: UE approva olaparib in combinazione con abiraterone

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Carcinoma della prostata: olaparib in combinazione con abiraterone approvato in UE come trattamento nella fase di malattia metastatica resistente alla castrazione

Olaparib, terapia orale di AstraZeneca e MSD in combinazione con abiraterone e prednisone o prednisolone, è stato approvato nell’Unione Europea per il trattamento del carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) negli uomini adulti per i quali la chemioterapia non è clinicamente indicata.

L’approvazione della Commissione Europea si basa sui risultati dello studio di Fase III PROpel e sulla raccomandazione positiva nella Unione Europea di novembre 2022 da parte del Comitato per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use).

Nello studio, olaparib, in combinazione con abiraterone e prednisone o prednisolone, ha ridotto il rischio di progressione di malattia o morte del 34% rispetto ad abiraterone e prednisone o prednisolone (rapporto di rischio [HR] 0,66; 95% intervallo di confidenza [CI] 0,54-0,81; p<0,0001). La sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) mediana era di 24,8 mesi per olaparib più abiraterone rispetto a 16,6 mesi per il solo abiraterone. Inoltre, l’analisi programmata di rPFS da parte di un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) ha mostrato che olaparib più abiraterone aveva una rPFS mediana di 27,6 mesi rispetto a 16,4 mesi con abiraterone da solo, prolungando la rPFS mediana di quasi un anno.

“Lo studio PROpel – afferma Giuseppe Procopio, Direttore Programma Prostata ed Oncologia Medica Genitourinaria Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano – ha dimostrato che nei pazienti con malattia metastatica resistente alla castrazione, che non avevano ricevuto nessun altro trattamento in precedenza, l’aggiunta di olaparib a abiraterone offre un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza libera da progressione radiologica. Olaparib è già approvato in monoterapia nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione con mutazioni BRCA1/2, in progressione dopo una precedente terapia con un agente ormonale. Questa nuova approvazione estende l’utilizzo di olaparib a un gruppo più vasto di pazienti, rispetto a quelli trattati con la molecola da sola nel setting di seconda linea. Lo studio PROpel considera pazienti con malattia in una fase più precoce e in combinazione con una terapia ormonale di nuova generazione, indipendentemente dal profilo mutazionale di BRCA. Inoltre, va sottolineata la buona qualità di vita garantita dalla combinazione”.

I risultati aggiornati di una seconda analisi programmata presentati al Congresso della Società europea di oncologia medica (ESMO) 2022 hanno mostrato una tendenza favorevole al miglioramento della sopravvivenza globale con olaparib più abiraterone rispetto ad abiraterone da solo (HR 0,83; 95% CI 0,66-1,03; p=0,11), tuttavia la differenza non ha raggiunto la significatività statistica al tempo del cut-off (analisi al 40% della maturità dei dati).

Il carcinoma della prostata è il tumore più comune negli uomini in Europa, con 473.000 diagnosi stimate e 108.000 decessi nel 2020.1,2 La sopravvivenza globale per i pazienti con mCRPC è di circa tre anni nei setting degli studi clinici e addirittura inferiore nel mondo reale.3 Circa la metà dei pazienti con mCRPC può ricevere solo una linea di trattamento attivo, con diminuzione del beneficio delle terapie successive.4-9

“Nel 2022, in Italia, sono state stimate 40.500 nuove diagnosi di tumore della prostata – spiega Sergio Bracarda, Presidente Società Italiana di Uro-Oncologia (SIUrO) e Direttore della Struttura Complessa di Oncologia Medica e Traslazionale e del Dipartimento di Oncologia presso l’Azienda Ospedaliera Santa Maria di Terni –. L’impatto del tumore metastatico della prostata sulla quotidianità dei pazienti che sviluppano sintomi correlati alla malattia può essere importante, arrivando, in alcuni casi, a limitare la possibilità di dormire o camminare per il dolore. Servono nuove opzioni terapeutiche per il carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione. Numerosi pazienti colpiti da questa forma di cancro possono ricevere solo una linea di terapia attiva, poiché la malattia può progredire velocemente. Nello studio PROpel, che ha coinvolto quasi 800 pazienti, olaparib in combinazione con abiraterone ha ridotto il rischio di progressione di malattia del 34% rispetto allo standard di cura”.

Nello studio PROpel la sicurezza e la tollerabilità di olaparib in combinazione con abiraterone erano in linea con quelli osservati nei precedenti studi clinici e con i profili già noti dei singoli farmaci. Non si è verificato un aumento del tasso di interruzione di abiraterone nei pazienti trattati con olaparib in combinazione con abiraterone e nessun effetto negativo sulla qualità di vita legata alla salute, rispetto ai pazienti trattati con il solo abiraterone (secondo il questionario Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate).

In Agosto, è stata accettata la New Drug Application (sNDA) supplementare per olaparib in combinazione con abiraterone e prednisone o prednisolone ed è stata garantita la Priority Review negli Stati Uniti per il trattamento  dei pazienti adulti con mCRPC. L’emissione del Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) è prevista per il primo quadrimestre del 2023. 

Olaparib è attualmente approvato in Italia in monoterapia, per il trattamento di pazienti adulti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione e con mutazioni nei geni BRCA1/2 (mutazione nella linea germinale e/o mutazione somatica), in progressione dopo precedente trattamento che includeva un nuovo agente ormonale.

Note 

Il carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione

Il carcinoma della prostata metastatico è associato ad un tasso di mortalità significativo.10 Lo sviluppo del carcinoma della prostata è legato agli ormoni sessuali maschili detti androgeni, tra cui il testosterone.11

Nei pazienti con mCRPC, il tumore aumenta e si diffonde ad altre parti del corpo nonostante l’uso della terapia di deprivazione degli androgeni per bloccare l’azione degli ormoni sessuali maschili.12 Circa il 10-20% degli uomini con carcinoma della prostata avanzato sviluppa la forma resistente alla castrazione (CRPC) entro cinque anni, e almeno l’84% presenta metastasi alla diagnosi di CRPC.12 Tra i pazienti senza metastasi alla diagnosi di CRPC, il 33% ha probabilità di svilupparla entro due anni.12

Nonostante i progressi degli ultimi dieci anni nel trattamento del mCRPC con taxano e nuovo agente ormonale (NHA), rimane un elevato bisogno insoddisfatto in questa popolazione.12,13,14,15

Lo studio PROpel

PROpel è uno studio multicentrico di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, per la valutazione dell’efficacia, sicurezza e tollerabilità di olaparib rispetto a placebo somministrato in associazione ad abiraterone, e prednisone o prednisolone, negli uomini con mCRPC non trattati con chemioterapia precedente o con nuovi agenti ormonali nel setting mCRPC.

L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) e gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza globale, il tempo alla progressione secondaria o morte, e il tempo alla prima terapia successiva.

Nello studio di Fase III PROpel, olaparib è associato ad abiraterone, un nuovo agente ormonale che ha come bersaglio il percorso del recettore degli androgeni (AR). La segnalazione AR coinvolge un programma trascrizionale che è fondamentale per la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali nel carcinoma della prostata.16,17 I modelli preclinici hanno identificato le interazioni tra la segnalazione PARP e il percorso AR a supporto dell’osservazione di un effetto antitumorale combinato di olaparib e NHA, come l’abiraterone, sia nel carcinoma della prostata con deficit di HRR che in quello con HRR non mutato.18-20

E’ stato riferito che la proteina PARP1 è necessaria per l’attività trascrizionale dei recettori degli androgeni; pertanto, l’inibizione di PARP con olaparib può compromettere l’espressione dei geni bersaglio dei recettori degli androgeni e potenziare l’attività degli NHAs.16,19,21 Inoltre, si ritiene che abiraterone possa alterare/inibire la trascrizione di alcuni geni HRR che possono indurre un fenotipo di carenza di HRR, che può aumentare la sensibilità all’inibizione di PARP.18,20,22,23

Bibliografia

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