Fibrosi cistica: nuove conferme di efficacia a lungo termine per tezacaftor-ivacaftor in pazienti con mutazione F508del a carico della proteina CFTR
L’impiego della terapia di combinazione tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) è risultato sicuro e ben tollerato dopo 216 settimane in pazienti con fibrosi cistica (FC) e mutazione F508del-CF del regolatore della conduttanza transmembrana (CFTR).
Queste le conclusioni di uno studio di fase 3, pubblicato su Journal of Cystic Fibrosis, che conferma i benefici noti del trattamento anche nel lungo termine.
Razionale e disegno dello studio
Gli studi clinici finora condotti hanno dimostrato che l’uso combinato di tezacaftor, un correttore CFTR, e ivacaftor, un potenziatore CFTR, è generalmente sicuro, ben tollerato ed efficace nei soggetti di età pari o superiore a 12 anni omozigoti per F508del (F/F) o eterozigoti per F508del e una mutazione funzionale residua (F/RF).
Tuttavia, la sicurezza e l’efficacia dell’uso a lungo termine sono ancora in fase di studio.
I ricercatori dello studio clinico EXTEND, uno studio di fase 3 in tre parti che valuta l’uso a lungo termine di TEZ/IVA per la FC, hanno già documentato la sicurezza e l’efficacia di TEZ/IVA per 120 settimane nella parte A dello studio.
Lo studio attuale – parte B – ha valutato l’efficacia e la sicurezza di questa terapia per altre 96 settimane. Lo studio, in aperto, è stato condotto in 87 siti in Nord America, Europa, Israele e Australia.
I partecipanti allo studio attuale avevano completato la Parte A dello studio o altri studi clinici TEZ/IVA correlati e avevano almeno 12 anni di età con genotipo F/F o F/RF. Tutti i partecipanti erano stati sottoposti a trattamento con una compressa di terapia di combinazione a dose fissa TEZ 100 mg/IVA 150 mg una volta al giorno al mattino e una compressa IVA 150 mg una volta al giorno alla sera per 96 settimane.
Gli endpoint di sicurezza erano dati dagli eventi avversi (AE), dai test di funzionalità epatica e dagli esami oftalmologici. Gli endpoint di efficacia comprendevano la variazione assoluta dal basale della percentuale predetta di FEV1 (ppFEV1), la variazione assoluta dal basale dell’indice di massa corporea (BMI) e il numero di esacerbazioni polmonari (PEx).
Risultati principali
Safety
Lo studio ha reclutato 463 pazienti sottoposti ad almeno un trattamento con TEZ/IVA (gruppo F/F: n=347; 52,7% maschi; età media [SD] 27,7 [10,7] anni; gruppo F/RF: n=106; 48,1% maschi; età media 35,1 [13,5] anni).
Il 92,2% dei pazienti (n=427) ha sperimentato almeno 1 AE, la maggior parte dei quali di gravità lieve (27,9%) o moderata (51,0%); AE gravi si sono verificati in 62 (13,4%) partecipanti allo studio.
Tra gli AE più comuni vi erano eventi di PEx infettiva della FC (51,6%), tosse (24,2%) e nasofaringite (19,0%). Effetti collaterali gravi sono stati osservati in 136 (29,4%) partecipanti, con PEx infettiva (22,2%) ed emottisi (2,2%) più comuni. Nella parte B non si sono verificati decessi e 4 (0,9%) partecipanti hanno avuto AE che hanno portato all’interruzione del trattamento.
Efficacia
I partecipanti alla parte B dello studio presentavano, al basale, una ppFEV1 media (SD) di 58,9 (18,8) nel gruppo F/F e di 60,8 (14,2) nel gruppo F/RF. La variazione assoluta media (SD) dal basale di ppFEV1 alla settimana 96 è stata di 1,7 (10,2) nel gruppo F/F (n=132) e di 8,3 (8,6) nel gruppo F/RF (n=49). La funzione polmonare è stata preservata per 96 settimane in entrambi i gruppi.
In un’analisi ad hoc dei pazienti delle parti A e B del trial, la variazione media dal basale di ppFEV1 alla settimana 96 è stata di 2,8 (8,0) e 1,9 (10,6) nelle parti A e B, rispettivamente, nel gruppo F/F (n = 110), e di 8,8 (8,9) e 8,3 (8,8) nelle parti A e B, rispettivamente, nel gruppo F/RF (n = 44).
Il tasso di eventi PEx per anno con TEZ/IVA per la parte B è stato di 0,51 nel gruppo F/RF e di 0,77 nel gruppo F/F, paragonabile a quello della parte A. I due gruppi hanno registrato un aumento graduale della variazione assoluta del BMI rispetto al basale nel periodo di trattamento di 96 settimane.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso tra i limiti del loro studio il disegno a braccio singolo, la mancanza di un gruppo di controllo e un tasso di interruzione del 79,8% nella parte B.
Inoltre, il gruppo con genotipo F/RF comprendeva partecipanti con diverse mutazioni della funzione residua, il che limitava il numero di pazienti con ciascun tipo di mutazione della funzione residua. Inoltre, la popolazione della parte B non era identica a quella della parte A, pertanto non è stato possibile effettuare confronti statistici utilizzando tutti i partecipanti delle parti A e B.
Ciò detto, nel complesso, “…La parte B dello studio EXTEND rappresenta, ad oggi, la sperimentazione clinica di più lunga durata sull’efficacia e la sicurezza di TEZ/IVA finora documentata in uno studio clinico – hanno osservato gli autori dello studio -. I miglioramenti di ppFEV1 rispetto al basale sono stati mantenuti sia nel gruppo F/F che in quello F/RF per tutto il periodo di trattamento TEZ/IVA di 96 settimane, con valori numerici più elevati osservati per il gruppo F/RF”, hanno aggiunto. “Questi risultati supportano ulteriormente la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di TEZ/IVA in questa popolazione di pazienti”, hanno concluso i ricercatori.
Bibliografia
Flume PA et al. Long-term tezacaftor/ivacaftor safety and efficacy in people with cystic fibrosis and an F508del-CFTR mutation: 96-week, open-label extension of the EXTEND trial. J Cyst Fibros. Published online December 27, 2022. doi:10.1016/j.jcf.2022.12.006
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