Macroglobulinemia di Waldenström: con pirtobrutinib alti tassi di risposta, anche in pazienti già trattati con inibitori di BTK
Nei pazienti con macroglobulinemia di Waldenström altamente pretrattati, il trattamento con l’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) di terza generazione non covalente pirtobrutinib si associa ad alti tassi di risposta, anche nei pazienti che in precedenza erano stati trattati con un inibitore di BTK covalente. Lo indicano i dati dello studio di fase 1/2 BRUIN presentati al 64° congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), tenutosi recentemente a New Orleans.
Tassi di risposta superiori al 70%
Nel complesso, nei pazienti con macroglobulinemia di Waldenström trattati con pirtobrutinib il tasso di risposta maggiore (MRR) è risultato del 71,3% (IC al 95% 60,0%-80,8%). In particolare, nei 63 pazienti trattati in precedenza con almeno un inibitore covalente di BTK l’MRR è risultato del 66,7% (IC al 95% 53,7%-78,0%), con un tasso di risposta parziale molto buona del 23,8% e un tasso di risposta parziale del 42,9%, mentre nei 17 pazienti naïve agli inibitori di BTK l’MRR è risultato dell’88,2% (IC al 95% 63,6%-98,5%), con un tasso di risposta parziale molto buona del 29,4% e un tasso di risposta parziale del 58,8%.
«Pirtobrutinib ha dimostrato un’efficacia promettente in questa coorte di pazienti con macroglobulinemia di Waldenström recidivati/refrattari pesantemente pretrattati, anche tra coloro che in precedenza erano stati trattati con l’immunochemioterapia e inibitori covalenti di BTK», ha dichiarato l’autrice principale dello studio, Lia Palomba, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, presentando i risultati. «La profondità della risposta osservata, evidenziata dal tasso favorevole di risposta parziale molto buona, è notevole nel sottogruppo di pazienti già trattati con inibitori covalenti di BTK».
Pirtobrutinib
Lo sviluppo degli inibitori covalenti di BTK ha rappresentato un importante passo avanti nel trattamento della macroglobulinemia di Waldenström, anche se questi farmaci non sono in grado di guarire la malattia e la loro efficacia può essere limitata a causa di intolleranze e dello sviluppo di resistenze.
Pirtobrutinib è un inibitore di BTK non covalente (reversibile) e altamente selettivo che inibisce sia la forma wild-type sia la forma C481-mutata di BTK, con una farmacocinetica favorevole che consente un’inibizione continua di BTK tra una somministrazione e l’altra, indipendentemente dal tasso intrinseco di turnover di BTK.
Il farmaco si è dimostrato ben tollerato e dotato di un’attività promettente nei pazienti con neoplasie a cellule B con prognosi sfavorevole già trattati, anche con inibitori covalenti di BTK.
Al congresso di New Orleans, gli autori hanno riportato i risultati relativi alla prima coorte di dimensioni adeguate di pazienti con macroglobulinemia di Waldenström dello studio BRUIN.
Lo studio BRUIN
Lo studio BRUIN (NCT03740529) è un trial multicentrico internazionale, al quale hanno partecipato anche centri italiani, a braccio singolo, in aperto, che ha arruolato 773 pazienti con tumori maligni a cellule B trattati in precedenza, fra cui 80 pazienti con macroglobulinemia di Waldenström, di cui 63 già trattati e 17 naïve agli inibitori di BTK.
Nella fase 1 dello studio, nella quale sono state testate dosi crescenti di farmaco (da 25 mg a 300 mg/die) in 7 pazienti, si è valutata la sicurezza ed è stata identificata la dose di 200 mg/die come dose raccomandata per la successiva fase 2.
Nella fase 2 dello studio BRUIN, complessivamente il 91% dei pazienti con macroglobulinemia di Waldenström è stato trattato con la dose raccomandata di 200 mg/die come dose di partenza.
Caratteristiche dei pazienti
Le caratteristiche dei pazienti erano simili fra i pazienti già trattati con inibitori di BTK e quelli naïve a questi farmaci. L’età mediana era di circa 69 anni (range: 42-84). I pazienti già trattati con un inibitore di BTK avevano già effettuato una mediana di tre precedenti linee di terapia (range: da 1 a 11), mentre quelli naïve agli inibitori di BTK due (range: 1-4).
In entrambi i gruppi, i pazienti presentavano per lo più un rischio intermedio (60% nel primo gruppo e 82% nel secondo) in base al punteggio dell’International Prognostic Staging System (IPSS). Il 59% dei pazienti in entrambi i gruppi presentava linfoadenopatia, mentre era presente una splenomegalia nel 29% dei pazienti trattati in precedenza con un inibitore di BTK e nel 18% di quelli naïve a questi farmaci.
I motivi più comuni per cui i pazienti avevano interrotto il precedente inibitore di BTK erano la progressione della malattia (65%) seguita dalla tossicità o altro (33%).
Risposte simili nei sottogruppi
Gli MRR sono risultati simili in tutti i sottogruppi di pazienti con macroglobulinemia di Waldenström.
In particolare, nei 61 pazienti che presentavano mutazioni di MYD88, l’MRR è risultato del 70,5%, mentre nei sette con senza mutazioni di MYD88 è risultato dell’85,7%.
Inoltre, nei 52 pazienti che avevano un rischio intermedio secondo l’IPSS si è osservato un MRR del 71,2% e l’MRR è risultato simile anche per tutte le altre categorie di rischio.
Nei pazienti trattati in precedenza con una tripletta formata da anti-CD20, la chemioterapia e un inibitore di BTK, il trattamento con pirtobrutinib ha prodotto un MRR del 68,0%.
Dopo un follow-up mediano di 14 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana nel gruppo di pazienti già trattati con un inibitore di BTK è risultata di 19,4 mesi. Invece, in questo stesso gruppo, dopo un follow-up mediano di 16 mesi l’OS mediana non è stata ancora raggiunta, con un tasso stimato di OS a 18 mesi pari all’81,7%.
Complessivamente, quasi il 56% dei pazienti già trattati con un precedente inibitore di BTK era ancora in trattamento con pirtobrutinib al momento dell’analisi.
Buona tollerabilità
Il profilo di sicurezza di pirtobrutinib è stato valutato su tutti i pazienti con neoplasie a cellule B arruolati nello studio 1/2 BRUIN. La durata mediana del trattamento per questa analisi è stata di 9,6 mesi e il tasso di interruzioni il trattamento a causa di un evento avverso correlato al trattamento è risultato del 2,6%, mentre il 4,5% dei pazienti ha richiesto una riduzione del dosaggio a causa di un evento avverso correlato al trattamento.
«Il profilo di sicurezza di pirtobrutinib nei pazienti con macroglobulinemia di Waldenström è risultato generalmente coerente con quello osservato nella popolazione complessiva», ha osservato Paloma.
In totale, gli eventi avversi di qualsiasi grado più frequenti emergenti durante il trattamento sono stati affaticamento (28,7%), diarrea (24,2%), neutropenia (24,2%) ed ecchimosi (23,7%).
Il tasso di eventi emergenti durante il trattamento di grado 3 o superiore è stato relativamente contenuto e i più frequenti sono stati neutropenia (11,5%) e anemia (2,1%).
«Una caratteristica sorprendente di questo farmaco è la bassissima tossicità. È risultato estremamente maneggevole, soprattutto nei pazienti che avevano manifestato molte tossicità con altri inibitori di BTK», ha sottolineato l’autrice.
Numerosi studi in corso
Il 27 gennaio, la Food and drug administration (Fda) ha concesso l’approvazione accelerata a pirtobrutinib per il trattamento di pazienti con linfoma mantellare recidivati o refrattari dopo almeno due linee di terapia sistemica, fra cui un inibitore di BTK. La decisione dell’agenzia si è basata proprio sui promettenti tassi di risposta al trattamento osservati nello studio BRUIN.
Attualmente, ha riferito l’autrice, si stanno facendo diversi studi per esplorare ulteriormente il ruolo di pirtobrutinib nelle neoplasie che originano dalle cellule B, in particolare nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica. Nello studio di fase 3 BRUIN CLL-313 (NCT05023980), per esempio, si sta valutando pirtobrutinib rispetto a bendamustina più rituximab in prima linea e Paloma ha anticipato che si condurrà anche uno studio in prima linea nei pazienti con macroglobulinemia di Waldenström.
Inoltre, altri studi stanno esplorando pirtobrutinib in combinazione, come lo studio di fase 3 BRUIN CLL-322 (NCT04965493) in cui il farmaco viene valutato in associazione con venetoclax e rituximab in confronto a venetoclax e rituximab da soli in pazienti con leucemia linfatica cronica già trattati.
Bibliografia
M.L. Paloma, et al. Efficacy of pirtobrutinib, a highly selective, non-covalent (reversible) btk inhibitor in relapsed / refractory Waldenström macroglobulinemia: results from the phase 1/2 BRUIN study. ASH 2022; abstract 229.
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