Nuovo agente antinfiammatorio somministrato ai pazienti colpiti da ictus ischemico che ricevono una terapia endovascolare ha ridotto significativamente il tasso di mortalità
I risultati preliminari di uno studio ‘first-in-human’ – presentati all’International Stroke Conference (ISC) 2023 dell’American Stroke Association – mostrano che un nuovo agente antinfiammatorio somministrato ai pazienti colpiti da ictus ischemico che ricevono una terapia endovascolare ha ridotto significativamente il tasso di mortalità, ridotto le dimensioni dell’infarto e migliorato la disabilità.
In particolare, i risultati evidenziano che è possibile migliorare gli esiti per i pazienti colpiti da ictus «non solo con la terapia di riperfusione ma anche con neuroprotettori» ha detto l’autrice dello studio Macarena Hernandez, professoressa associata dell’Università Complutense di Madrid (Spagna). Hernandez ha detto che spera che questi risultati positivi stimoleranno la ricerca su altri agenti neuroprotettivi.
Blocco al recettore TOLL-like 4, induttore di infiammazione post-ictale
Lo ricerca ha studiato ApTOLL, molecola che blocca il recettore TOLL-like 4 (TLR4) che induce infiammazione dopo un ictus. Studi precedenti avevano scoperto che ApTOLL proteggeva il tessuto cerebrale nei modelli animali di ictus. La parte di fase 1B dello studio non ha riscontrato problemi di sicurezza e ha determinato che le due dosi migliori da utilizzare nella fase 2A, corrispondenti a 0,05 mg/kg e 0,2 mg/kg.
L’analisi ha incluso 139 pazienti in 14 centri in Spagna e Francia (età media: circa 70 anni; 42% donne) che avevano un’occlusione dei grandi vasi ed erano eleggibili per la terapia endovascolare. «Il nostro obiettivo era quello di avere una popolazione molto omogenea» per cercare di replicare negli esseri umani ciò che aveva funzionato negli animali, ha precisato un co-autore dello studio, Marc Ribó, neurologo interventista dell’Hospital Vall d’Hebron di Barcellona (Spagna).
I partecipanti allo studio avevano un punteggio ASPECTS (CT precoce dell’Alberta Stroke Program) da 5 a 10 e il volume stimato del nucleo dell’infarto sulla perfusione CT era compreso tra 5 e 70 ml. Tutti i pazienti sono stati trattati entro 6 ore dall’insorgenza dell’ictus.
I ricercatori hanno assegnato in modo casuale i pazienti a ricevere la bassa dose del farmaco, l’alta dose del farmaco o il placebo. Il farmaco è stato somministrato per via endovenosa per un periodo di 30 minuti appena prima della puntura inguinale per la procedura di trombectomia. «Quindi, il farmaco aveva già iniziato a funzionare quando sono stati sottoposti alla solita pratica standard, la trombectomia» ha ribadito Ribó. Coloro che erano idonei hanno anche ricevuto un attivatore tissutale del plasminogeno.
L’endpoint primario era la sicurezza, inclusi decesso, emorragia intracranica sintomatica (SICH) e ictus ricorrente.
Minore mortalità con la dose più elevata del farmaco
A 90 giorni, è stato rilevato un tasso di mortalità inferiore statisticamente significativo nel gruppo ad alte dosi rispetto al gruppo che ha ricevuto placebo (4,76% vs 18,18%). Il tasso di mortalità era del 26,19% nel gruppo a basso dosaggio, ma Ribó ha sottolineato che questa dose era un quarto della dose più alta e quindi ha funzionato «molto più come il placebo».
La dose più alta ha prodotto anche un risultato migliore in termini di SICH (4,76% dei pazienti vs 7,27% per il placebo e 7,14% per la dose più bassa) ed era superiore in termini di edema cerebrale (2,4% della popolazione vs 7,3% per il placebo e 4,8% per i gruppi a basso dosaggio). Circa il 7,1% del gruppo ad alto dosaggio, il 3,7% del gruppo placebo e il 4,8% del gruppo a basso dosaggio hanno avuto un attacco ischemico transitorio ricorrente o ictus.
Un endpoint secondario di efficacia era il volume dell’infarto alla risonanza magnetica a 72 ore. Qui, per il gruppo a dose più alta, il volume medio dell’infarto è stato ridotto rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (-29,31 cc; IC 90% da -49,28 a -9,34). La dose più elevata era anche superiore per l’esito secondario del punteggio della scala dell’ ictus dei National Institutes of Health (NIH) a 72 ore e per l’esito della disabilità sul punteggio di Rankin modificato (mRS).
Riduzione delle dimensioni dell’infarto e migliore funzionalità a lungo termine
«C’è stato un chiaro spostamento verso una minore disabilità tra i livelli del punteggio mRS nel gruppo ad alto dosaggio a 90 giorni» ha sottolineato Ribó, che si è detto soddisfatto – come i suoi colleghi – di questi risultati che si mostrano coerenti.
«Abbiamo osservato che i volumi di infarto erano più bassi nel gruppo ad alte dosi e ciò ha portato a un punteggio NIH significativamente più basso, il che significa meno sintomi neurologici clinici a 72 ore. Questo, infine, ha portato a una minore disabilità a 90 giorni».
Questi risultati sono molto promettenti, ha aggiunto Hernandez. «Si tratta del primo neuroprotettore che ha dimostrato questo effetto acuto nel diminuire i decessi, nel ridurre il volume dell’infarto e migliorare la funzionalità a lungo termine nei pazienti trattati con la dose più alta».
Ribó ha osservato che il trattamento sarebbe stato eventualmente utilizzato in aggiunta alla terapia di riperfusione. «Non è in competizione con il trattamento di riperfusione; è un ulteriore livello di trattamento».
Anche se inizialmente sarebbe stato offerto solo ai pazienti eleggibili per la trombectomia, i ricercatori esploreranno l’efficacia del farmaco per altri pazienti colpiti da ictus, ha detto Ribó. «Volevamo garantire questa indicazione e, da lì, espanderci progressivamente ad altri profili di pazienti colpiti da ictus e persino a pazienti con emorragia intracranica».
«Non ci sono stati problemi di sicurezza» ha detto Ribó. «Inizialmente eravamo preoccupati che un antinfiammatorio in questi pazienti potesse portare a tassi più elevati di infezioni, ma ciò non si è assolutamente verificato». Il prossimo passo è confermare gli effetti in uno studio multicentrico più ampio, che dovrebbe essere varato alla fine di quest’anno, ha detto Hernandez.
Fonte: International Stroke Conference (ISC) 2023: Late Breaking (LB) abstract 2.